Selama beberapa
tahun terakhir, kemajuan pesat dalam molekul biologi dan rekayasa genetika
memiliki dampak penting bagi obat. Banyak digunakan untuk mengkloning gen
tertentu dan memasukkan gen ke dalam DNA yang saat ini sangat berkembang pesat.
Studi tentang mekanisme molekuler protein target rekayasa genetika memungkinkan
mutasi dikontrol protein sehingga asam amino tertentu yang diubah . Hal ini memungkinkan
peneliti untuk mengidentifikasi asam amino yang penting untuk aktivitas enzim
atau reseptor mengikat . Pada gilirannya, hal ini menyebabkan besar sebuah
pemahaman tentang bagaimana enzim dan reseptor beroperasi pada tingkat
molekuler .
Asam nukleat merupakan senyawa
yang berfungsi sebagai penyimpanan dan transmisi informasi genetik yang
mngontrol pertumbuhan, fungsi dan reproduksi dari semua jenis sel. Senyawa ini
diklasifikasikan menjadi dua jenis secara umum yaitu: Asam deoksiribonukleat
(DNA) dan Asam ribonukleat (RNA).
Kanker masih tetap menjadi salah satu penyakit yang paling ditakuti di
dunia modern. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, bahwa sepertiga sampai
seperempat angka kematian dari jumlah penduduk disetiap negara,hal ini merupakan
salah satu penyebab yang sering terjadi di
negara maju selama tahun 2000. Sel-sel kanker
terbentuk ketika sel-sel normal kehilangan mekanisme pengaturan normal yang
mengontrol pertumbuhan dan multiplikasi. Mereka menjadi 'sel nakal' dan sering
kehilangan karakteristik khusus yang membedakan satu jenis sel dari yang lain
(misalnya sel hati dari sel darah).
Biologi molekuler asam nukleat dan sel
Asam nukleat merupakan senyawa yang
berfungsi sebagai penyimpanan dan transmisi informasi genetic yang dapat
mengontrol pertumbuhan, fungsi dan reproduksi dari semua jenis sel. Dalam
diklasifikasikan menjadi dua jenis secara umum yaitu: Asam deoksiribonukleat
(DNA) yang memiliki strukturnya mengandung residu gula bD-deoksiribosa dan asam
ribonukleat (RNA) yang strukturnya mengandung residu gula b-D ribose.Kedua
jenis asam nukleat ini terdiri atas rantai panjang polimer.
Struktur dan
replikasi DNA
Molekul DNA yang besar dengan RMMs
hingga satu triliun(1012). Chargaff,Crik dan Watson yang telah
melakukan eksperimen ini mengusulkan bahwa struktur tiga dimensi DNA terdiri
dari dua polimer molekul rantai tunggal yang disatukan dalam bentuk heliks
ganda oleh ikatan hydrogen antara pasangan basa yang sama yaitu adenine thymine
dan cytosine guanine.
Pasangan ini
yang disebut sebagai pasangan pelengkap basa yang membentuk struktur internal
helix. Dua rantai polimer membentuk heliks yang sama dalam arah yang
berlawanan. Dengan kata lain,diujung struktur terdapat 1 rantai yang memiliki
3’ OH dan yang lain memiliki 5’ OH bebas.Dengan X-ray difraksi memberikan
informasi bentuk rantai polimer dan bentuk alami dari DNA.
Mikroskop electron menunjukkan bahwa
rantai ganda heliks DNA adalah lipat, memutar dan digulung menjadi suatu
bentuk.Sementara pada sejumlah DNA struktur yang siklik dan senyawa ini juga
melingkar dan dipelintir menjadi bentuk tertentu.
Molekul DNA dapat memproduksi
penggandaan yang tepat pada diri sendiri. Proses penggadaan (replikasi) ini
terjadi pada saat proses pembelahan sel,dapat dilihat pada gambar (1.31):
Replikasi yang dimulai pada akhir
terbentuk heliks pada DNA berlanjut sampai seluruh struktur telah
digandakan.Hasil yang sama diperoleh ketika replikasi di mulai pada tengah
heliks DNA.
2.1.2. Struktur
dan traskripsi RNA
Asam ribonukleat yang ditemukan pada
sitoplasma dan dalam inti.Dalam sitoplasma RNA terletak dalam organel berbentuk
bulat kecil yang dikenal sebagai ribosom yang terdiri dari 65% RNA dan 35%
protein.
Struktur molekul RNA terdiri dari polimer tunggal
nukleotida dengan dasar dari DNA dengan
pengecualian timin yang digantikan oleh urasil yang membentuk pasangan basa
komplementer dengan adenine
Rantai ini sering
membentuk loop yang beruntai tunggal yang dipisahkan oleh bagian dari helix
ganda terdistorsi dibentuk oleh hydrogen yang terikat pada pasangan basa
Semua jenis RNA yang terbentuk dari DNA
dengan prose yang dikenal adalah sebagi proses transkripsi yang terjadi di
dalam inti.
2.1.3.
Klasifikasi dan fungsi RNA
Asam ribonukleat diklasifikasikan
berdasarkan peran dalam sintesis protein. Pada mRNA bertugas sebagai pembawa
pesan kepada ribosom dalam sitoplasma. Pada mRNA ini diproduksi dari RNA yang
terbentuk oleh proses transkripsi dalam nucleus.
Transfer RNA(tRNA) bertugas sebagai
mengangkut asam amino yang diperlukan dari asam amino untuk ribosom.Setiap
jenis asam amino hanya dapat diangkut oleh molekul tRNA itu sendiri secara
spesifik.
RNA ribosom (rRNA) yang terlibat dalam
sintesis protein. Hal tersebut molekul ini ditemukan dalam ribosom yang terjadi
dalam sitoplasma.Ribosom mengandung sekitar 35% protein dan 65% rRNA.
Biologi
molekuler dan genetic teknik
Selama beberapa tahun terakhir
ini mengalami kemajuan pesat dalam molekul biologi dan rekayasa genetika
memiliki dampak penting terhadap obat kimia. Untuk mengkloning gen tertentu dan memasukkan gen ke dalam DNA sel telah
berkembang pesat sehingga protein yang dikodekan oleh gen-gen ini diekspresikan
dalam sel dimodifikasi. Sebagai sel
cepat tumbuh ini mengarah ke jumlah yang signifikan dari protein yang
diinginkan , yang memungkinkan isolasi , pemurnian , dan penentuan struktur .
Sebelum teknik ini ada, sangat sulit untuk mengisolasi dan memurnikan banyak
protein dari sel induknya karena jumlah yang kecil . Bahkan jika seseorang berhasil
, hasil panen yang rendah yang melekat dalam proses membuat analisis struktur
protein dan mekanisme kerja yang sangat sulit . Kemajuan dalam biologi
molekuler dan teknik DNA rekombinan telah mengubah semua itu .
Teknologi DNA rekombinan
memungkinkan para ilmuwan untuk memanipulasi urutan DNA ,memproduksi DNA diubah
atau DNA yang sama sekali baru. Teknologi ini memanfaatkan enzim alami yang
disebut enzim restriksi dan ligases (Gbr. 6.17).
Enzim restriksi
mengenali urutan tertentu di setiap molekul DNA dan membagi ikatan gula fosfat
secara spesifik di setiap helai double helix. Dengan beberapa enzim restriksi,
ada tumpang tindih antara dua rantai menghasilkan ekor basis berpasangan pada
setiap sisi istirahat. Dasar pada setiap ekor saling melengkapi dan masih bisa
mengenali satu sama lain, sehingga merekasaling melekat. Proses yang sama
dilakukan pada molekul yang berbeda dari DNA dan molekul dari kedua proses
dicampur bersama-sama. Sebagai molekul-molekul memiliki ujung yang sama
lengket, mereka mengenali satu sama sehingga pasangan dasar lainnya terjadi
dalam proses yang disebut annealing. Pengobatan dengan enzim ligase maka
perbaikan tulang punggung fosfat gula dan molekul DNA baru terbentuk.
Jika molekul DNA tidak memiliki
urutan yang diperlukan oleh enzim restriksi , sebuah linker DNA sintetis yang
tidak mengandung urutan dapat ditambahkan ke kedua ujung molekul menggunakan
enzim ligase. Hal ini kemudian diperlakukan dengan enzim restriksi seperti (
Gambar . 6.18 )
Ada banyak aplikasi untuk teknologi ini , salah
satunya adalah kemampuan untuk memperkuat dan mengekspresikan gen protein pada
manusia dalam sel bakteri . Untuk melakukan hal ini diperlukan untuk
memperkenalkan gen ke sel bakteri . Hal ini dilakukan dengan menggunakan vektor
yang cocok yang akan membawa gen ke dalam sel . Ada dua plasmid vektor yang
sesuai dan bakteriofag . Plasmid adalah segmen DNA melingkar yang ditransfer
secara alami antara sel bakteri dan memungkinkan berbagi informasi genetik .
Karena DNA yang mewakili gen manusia dapat dimasukkan ke dalam vektor DNA
dengan metode yang sama dijelaskan di atas ( Gbr. 6.19 ) .
Bakteriofag ( fag untuk pendek ) adalah virus
yang menginfeksi sel-sel bakteri . Ada berbagai teknik DNA rekombinan yang sama
dapat digunakan untuk memasukkan DNA manusia ke dalam DNA virus.
Studi tentang mekanisme molekuler
protein target. Rekayasa genetika memungkinkan mutasi dikontrol protein
sehingga asam amino tertentu yang diubah . Hal ini memungkinkan peneliti untuk
mengidentifikasi asam amino yang penting untuk aktivitas enzim atau reseptor
mengikat. Hal ini menyebabkan besar sebuah pemahaman tentang bagaimana enzim
dan reseptor beroperasi pada tingkat molekuler .
Pengertian kanker
Kanker masih tetap menjadi salah
satu penyakit yang paling ditakuti di dunia modern. Menurut Organisasi
Kesehatan Dunia, itu mempengaruhi satu orang dalam tiga dan menyebabkan
seperempat dari semua kematian di negara maju selama tahun 2000. Setelah penyakit
jantung, itu adalah penyebab terbesar kematian. Sel-sel kanker terbentuk ketika
sel-sel normal kehilangan mekanisme pengaturan normal yang mengontrol
pertumbuhan dan multiplikasi. Mereka menjadi 'sel nakal' dan sering kehilangan
karakteristik khusus yang membedakan satu jenis sel dari yang lain (misalnya
sel hati dari sel darah). Ini disebut hilangnya diferensiasi. Neoplasma Istilah
berarti pertumbuhan baru dan merupakan terminologi yang lebih akurat untuk
penyakit ini. Kanker ketentuan dan tumor, bagaimanapun adalah lebih umum
diterima dan akan digunakan. Tumor Kata
sebenarnya berarti pembengkakan lokal. Jika kanker terlokalisasi itu dikatakan
jinak.
Mutagen dan karsinogen
Mungkin sebanyak 30 % kanker
disebabkan oleh merokok, sementara yang lain 30 % adalah diet terkait. Bahan
kimia karsinogenik dalam asap, makanan, dan lingkungan dapat menyebabkan kanker
dengan menginduksi mutasi gen atau mengganggu sel yang normal
differentiation.Pada kelahiran kanker (
karsinogenesis ) dapat dimulai dengan bahan kimia biasanya mutagen tetapi
peristiwa memicu lain, seperti paparan mutagen lanjut, biasanya diperlukan
sebelum kanker berkembang .
Setidaknya enam kanker pada
manusia dan merupakan penyebab sekitar 15 % dari kanker di dunia yang
mematikan. Sebagai contoh yaitu: virus Epstein Barr adalah penyebab limfoma
burkitt dan karsinoma nasofarin. Papillomaviruses manusia ditularkan secara
seksual dan dapat menyebabkan kanker serviks. Hepatitis B dapat menyebabkan 80
% dari semua kanker hati , dan HIV dapat menyebabkan sarkoma kaposi dan limfoma
. Virus dapat membawa tentang kanker dalam beberapa cara . Mereka memungkin
membawa onkogen ke dalam sel dan
memasukkan mereka ke dalam genom . Sebagai contoh yaitu Rous sarcoma virus membawa
gen untuk tyrosine kinase yang tidak normal. Beberapa virus membawa satu atau
lebih promotor atau enhancer . Jika ini terintegrasi sebelah onkogen seluler,
promotor merangsang transkripsi yang mengarah ke kanker. Bakteri Helicobacter
pylori bertanggung jawab untuk banyak sakit maag ( bagian 25,4 ) dan juga
terlibat dalam kanker perut.
Perlakuan yang digunakan untuk memerangi kanker (
radioterapi dan kemoterapi ) benar-benar dapat menimbulkan kanker di hidup
pasien. Sebagai contoh yaitu 5 % pasien sembuh dari penyakit Hodgkin
mengembangkan leukemia akut. Namun demikian, risiko kanker kedua sebanding
dengan manfaat mengalahkan yang asli.
Beberapa pasien rentan terhadap
kanker tertentu karena alasan genetik. Gen yang rusak dapat ditularkan dari
satu generasi ke generasi yang lain, meningkatkan risiko kanker pada generasi
berikutnya ( misalnya payudara tertentu kanker ) .
Onkogen
Proto onkogen adalah gen yang
biasanya kode untuk protein yang terlibat dalam kontrol pembelahan sel dan
diferensiasi . Jika mereka bermutasi , ini mengganggu fungsi normal dan sel
dapat menjadi kanker . Proto onkogen ini kemudian didefinisikan sebagai onkogen
. Gen ras adalah salah satu contoh . Biasanya , kode untuk protein yang disebut
ras yang terlibat dalam jalur sinyal yang mengarah ke pembelahan sel ( bagian
5.4.2 ) . Pada sel normal, protein ini memiliki kemampuan mengatur diri sendiri
dan dapat ' beralih dengan sendirinya. Jika gen bermutasi menjadi , sebuah
protein Ras normal diproduksi yang kehilangan kemampuan ini dan terus aktif ,
yang menyebabkan pembelahan sel terus menerus. Telah menunjukkan bahwa mutasi
gen ras hadir dalam 20-30 % dari kanker pada manusia.Onkogen juga dapat
diperkenalkan ke sel oleh virus .
Anti onkogen
Jika DNA rusak dalam sel normal,
ada sel yang dapat mendeteksi kerusakan
dan memblokir replikasi DNA . Ini memberikan waktu sel untuk memperbaiki DNA
yang rusak sebelum pembelahan sel berikutnya . Jika perbaikan tidak
provepossible , sel melakukan bunuh diri ( apoptosis ) . Tumor gen supresi gen
yang kode untuk protein yang terlibat dalam proses-proses pemeriksaan ,
perbaikan , dan bunuh diri . TP53 adalah contoh penting dari gen tersebut dan
kode untuk protein dengan nama yang sama ( protein p53 ) . Jika gen TP53 rusak
, mekanisme perbaikan menjadi kurang efisien , cacat dipindahkan dari satu
generasi sel ke sel, dan sebagai kerusakan meningkat, kemungkinan sel menjadi
kanker meningkat .
Terapi kanker
Ada tiga pendekatan tradisional
untuk pengobatan operasi kanker , radioterapi , dan kemoterapi . Bab ini
dikhususkan untuk kemoterapi kanker , tetapi penting untuk menghargai bahwa
kemoterapi biasanya digunakan bersama pembedahan dan radioterapi . Selain itu,
sering terjadi bahwa terapi kombinasi ( penggunaan simultan dari berbagai obat
antikanker dengan mekanisme yang berbeda tindakan ) lebih efektif daripada
menggunakan obat tunggal . Keuntungan berupa peningkatan efisiensi tindakan ,
penurunan toksisitas , dan penghindaran resistensi obat.
Seperti sel-sel kanker yang
berasal dari sel-sel normal, mengidentifikasi target yang unik untuk sel-sel
kanker tidak mudah . Akibatnya, sebagian besar obat antikanker tradisional
bertindak terhadap sasaran yang hadir dalam kedua jenis sel . Oleh karena itu ,
efektivitas dan selektivitas obat tersebut tergantung pada mereka menjadi lebih
terkonsentrasi pada sel kanker sel normal. Hal ini sering ternyata menjadi
kasus, sel-sel kanker umumnya tumbuh lebih cepat dari sel normal dan sothey
menumpuk nutrisi, blok bangunan sintetis, dan obat yang lebih cepat. Sayangnya,
tidak semua sel-sel kanker tumbuh pesat; Sel-sel di tengah tumor mungkin aktif
dan menghindari
efek obat. Sebaliknya, ada sel-sel normal di dalam tubuh yang berkembang pesat,
seperti sel-sel sumsum tulang. Akibatnya, mereka juga mengumpulkan antikanker
obat-obatan,
sehingga toksisitas sumsum tulang efek samping yang umum dari kemoterapi kanker
yang menyebabkan melemahnya respon imun dan resistensi terhadap infeksi
menurun. Memang, banyak pasien kanker rentan terhadap patogen yang biasanya
tidak akan menular. Infeksi sekunder seperti bisa sulit untuk mengobati dan
perawatan harus diambil alih mana obat antibakteri digunakan. Misalnya, agen
antibakteri bakteriostatik mungkin tidak efektif karena mereka bergantung pada
fungsi normal dari sistem kekebalan tubuh. Efek samping yang khas lainnya
oftraditional obat antikanker yang gangguan penyembuhan luka, rambut rontok,
kerusakan epitel saluran pencernaan, depresi pertumbuhan pada anak-anak,
kemandulan, teratogenicity, mual, dan kerusakan ginjal.
Kebanyakan obat antikanker
tradisional bekerja dengan mengganggu fungsi DNA dan diklasifikasikan sebagai
sitotoksik . Beberapa bertindak atas DNA secara langsung ; lain (
antimetabolites ) bertindak secara tidak langsung dengan menghambat enzim yang
terlibat dalam sintesis DNA . Karena itu , kemoterapi kanker kini memasuki era
baru yang dapat digambarkan sebagai terapi target molekul agen yang sangat
selektif yang menargetkan target molekul tertentu yang abnormal atau
diekspresikan dalam sel kanker . Kemajuan di daerah ini telah muncul dari
pemahaman yang lebih baik dari kimia seluler yang terlibat dalam sel-sel kanker
tertentu . Pengembangan kinase inhibitor seperti imatinib ( Glivec ) adalah
banyak dilustrasi bagian pendekatan ini 21.6.2.2 ) . Penggunaan antibodi dan
terapi gen adalah daerah lain penelitian yang menunjukkan potensi besar (
bagian 21.9 ) .
Pengetahuan tentang siklus sel
penting dalam kemoterapi. Beberapa obat yang lebih efektif selama satu bagian
dari siklus sel dari yang lain . Misalnya, obat yang mempengaruhi mikrotubulus
efektif ketika sel-sel yang aktif membagi ( M - fase ), sedangkan obat yang
bekerja pada DNA lebih efektif jika sel-sel berada di S - fase . Beberapa obat
yang efektif terlepas dari fase ; misalnya alkylating agen, seperti cisplatin.
Untuk alasan ini , obat antikanker yang paling efektif terhadap kanker yang
berkembang biak dengan cepat karena mereka lebih cenderung menjadi rentan
ketika mereka mencapai bagian yang relevan dari sel siklus . Sebaliknya, kanker
yang tumbuh lambat diperlakukan kurang efektif .
Pemahaman yang lebih baik dari
mekanisme molekuler balik kanker tertentu menghasilkan pengobatan yang lebih
baik dan lebih spesifik, namun pentingnya mendeteksi kanker Sebuah pemahaman
yang lebih baik tentang mekanisme molekuler di balik kanker tertentu
menghasilkan pengobatan yang lebih baik dan lebih spesifik, namun pentingnya
mendeteksi kanker sejak dini tidak bisa terlalu ditekankan. Sayangnya, gejala
fisik yang paling tumor tidak menjadi jelas sampai mereka mapan. Pada saat itu,
mungkin terlambat. Oleh karena itu, adalah lebih baik untuk mendeteksi aktual,
atau potensial, tumor sebelum gejala muncul. Obat-obatan pribadi adalah sebuah
pendekatan yang kemungkinan akan menjadi semakin penting (bagian 6.1.5).
Analisis genetik tumor pada pasien individu memungkinkan deteksi dini dan
identifikasi kanker, serta mengidentifikasi pengobatan terbaik yang akan digunakan
untuk individu tertentu. Pendekatan ini sudah digunakan dalam menentukan mana
pasien akan mendapatkan keuntungan dari agen antikanker Herceptin (Kotak 21,12)
dan imatinib. Sidik jari genetik harus juga mengidentifikasi individu yang
berisiko untuk kanker tertentu sehingga mereka dapat disaring secara teratur.
Meskipun kanker sulit untuk
mengobati , sudah ada keberhasilan penting dalam mengobati kanker berkembang
pesat , seperti penyakit Hodgkin, limfoma Burkitt, kanker testis ,dan beberapa
keganasan masa kanak-kanak. Diagnosis dini juga meningkatkan kemungkinan
suksesnya pengobatan pada kanker lainnya. Saat ini, empat kanker menyumbang
lebih dari setengah dari semua kasus baru ( paru-paru, payudara, usus, dan
prostat ).
Akhirnya, salah satu cara terbaik
kanker adalah untuk mengurangi mengurangi risiko. Pendidikan yang penting dalam
menyoroti bahaya merokok, minum berlebihan, dan pelarut berbahaya, serta
mempromosikan diet sehat dan gaya hidup. Manfaat mengonsumsi makanan tinggi
serat, buah-buahan, dan sayuran yang jelas. Memang, ada berbagai proyek
penelitian yang bertujuan mengidentifikasi bahan kimia tertentu dalam makanan
ini yang bertanggung jawab untuk properti pelindung ini. Sebagai contoh,
dithiolthiones adalah kelompok bahan kimia dalam brokoli, kembang kol, dan
kubis yang tampaknya memiliki sifat pelindung, salah satunya melibatkan
aktivasi enzim dalam hati untuk mendetoksifikasi karsinogen. Genistein (Gbr.
21.7) adalah senyawa pelindung yang ditemukan dalam produk kedelai yang
digunakan umumnya dalam makanan Asia. Perlu dicatat bahwa populasi Asia
memiliki insiden rendah kanker payudara, prostat, dan usus besar.
Epigallocatechin gallate, yang hadir antioksidan dalam teh hijau, adalah satu
lagi agen pelindung potensial. Obat sintetis juga sedang diselidiki sebagai
preventives kanker mungkin (egfinasteride, aspirin, ibuprofen, dan
difluoromethylornithine).
Penulis :
WINDA DELIANI
(Mahasiswi Kimia UMRI)
Tidak ada komentar:
Posting Komentar