KIMIA MEDISINAL

Merancang molekul obat untuk meringankan penyakit dan penderitaan manusia adalah tugas yang menakutkan belum menggembirakan. Bagaimana seseorang melakukannya? Bagaimana seorang peneliti duduk, kertas di tangan (atau, lebih baik lagi, layar komputer kosong), dan memulai proses menciptakan sebuah molekul sebagai obat yang potensial untuk mengobati penyakit manusia? Apa proses berpikir? Apa langkah-langkah? Bagaimana seseorang memilih  target sekitar yang untuk merancang sebuah molekul obat? Ketika seorang peneliti melakukan desain molekul, bagaimana dia atau dia tahu jika ia memiliki apa yang diperlukan untuk menjadi obat?

Ini adalah pertanyaan penting.. Abad sebelumnya berakhir dengan ledakan aktivitas pada gen yang berhubungan dengan studi dan penelitian sel induk, yang baru muncul sebagaimana  kita sekarang menyaksikan momok global SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) dan unggas "Abad Biomedical Research." flu, yang telah menekankan pentingnya menjulang penyakit menular untuk kesehatan global. Kekhawatiran tentang kapasitas penyakit "Sapi Gila" untuk menginfeksi manusia telah difokuskan perhatian pada keamanan pasokan makanan kita. AIDS dan gangguan yang berhubungan dengan obesitas tidak menghilang  tetapi lebih meningkat dalam insiden dan prevalensi., diakui penyakit, seperti stroke dan demensia Alzheimer, menjadi lebih umum sebagai proporsi yang lebih besar dari populasi manusia mencapai usia tua. Tidak mengherankan, kebutuhan untuk penemuan obat untuk mengatasi penyakit penting adalah semakin diakui sebagai prioritas sosial.

Tidak hanya penemuan jenis  obat penting untuk kesehatan medis manusia, juga merupakan komponen penting dari kesehatan ekonomi kita. Entitas kimia baru (NCES) sebagai terapi untuk penyakit manusia dapat menjadi "minyak dan gas" dari abad ke-21. Seperti.penduduk  dunia  meningkat dan masalah kesehatan memperluas sesuai, kebutuhan untuk menemukan terapi baru akan menjadi lebih mendesak. Dalam efek ini, desain molekul obat bisa dibilang menawarkan beberapa harapan terbesar untuk sukses.

PENDEKATAN KONSEPTUAL DESAIN: OBAT

Desain obat yang berhasil adalah multi-langkah, multidisiplin dan multi-tahun. Penemuan obat bukan merupakan konsekuensi tak terelakkan dari ilmu dasar dasar; desain obat bukan hanya teknologi yang menghasilkan obat bagi manusia atas dasar biologis kemajuan-olah  yang sederhana, obat yang lebih dan lebih baik sudah akan tersedia. kimia Obat  adalah ilmu tersendiri, ilmu sentral  yang diposisikan untuk menyediakan jembatan molekul antara ilmu dasar biologi dan ilmu kedokteran klinis (analog dengan ilmu kimia menjadi sentral antara disiplin tradisional biologi dan fisika).

Dari perspektif yang sangat luas, rancangan obat dapat dibagi menjadi dua tahap:
1. Konsep dasar tentang narkoba, reseptor, dan obat-reseptor interaksi (bab 1-3).
2. Konsep dasar tentang  interaksi obat-reseptor yang diterapkan pada penyakit manusia (bab 4-9). Tahap pertama terdiri merupakan  bagian penting dari desain obat dan dapat dibagi menjadi tiga langkah-langkah logis:
1. Tahu apa perubahan  sifat molekul menjadi obat (Bab 1).
2. Tahu apa perubahan sifat makromolekul ke dalam reseptor obat (Bab 2).
3. Tahu bagaimana merancang dan mensintesis obat untuk masuk ke dalam reseptor (Bab 3).

Pengetahuan tentang tiga langkah memberikan latar belakang yang diperlukan bagi seorang peneliti untuk duduk, kertas di tangan, dan memulai proses menciptakan sebuah molekul sebagai obat yang potensial untuk mengobati penyakit manusia.

 Langkah 1 melibatkan mengetahui apa sifat-sifat molekul berubah menjadi obat. Semua obat mungkin molekul, tetapi semua molekul tentu bukan obat. Molekul obat adalah  molekul organik “ kecil" (berat molekul biasanya di bawah 800 g / mol, sering di bawah 500). Penisilin, asam, acetylsalicyclic dan morfin adalah semua molekul organik kecil. Sifat-sifat tertentu (geometris, konformasi, stereokimia, elektronik) harus dikontrol jika molekul akan memiliki apa yang diperlukan bahkan untuk muncul sebagai molekul obat-seperti (DLM). Ketika merancang molekul menjadi molekul seperti obat dan, mudah-mudahan,  desainer obat, harus memiliki kemampuan untuk menggunakan alat desain beragam. Sekarang, dengan  komputer bantuan desain molekul (CAMD) adalah salah satu alat desain yang paling penting tersedia. CAMD menggabungkan berbagai teknik matematika yang ketat, termasuk mekanika molekular dan mekanika kuantum. Bila menggunakan CAMD untuk merancang obat, orang harus ingat bahwa molekul obat adalah kompleks dan memiliki sub-unit bagian. Beberapa bagian memungkinkan obat tersebut untuk berinteraksi dengan reseptor, sementara bagian lain memungkinkan tubuh untuk menyerap, mendistribusikan, metabolisme, dan mengeluarkan molekul obat. Setelah obat-seperti molekul berhasil menjadi kandidat untuk pengobatan penyakit, telah lulus dengan status molekul obat.

Langkah 2  pada gilirannya melibatkan mengetahui apa sifat-sifat makromolekul pada reseptor. Semua reseptor mungkin makromolekul, tapi semua makromolekul tentu tidak reseptor. Makromolekul reseptor merupakan protein atau glikoprotein. Sifat tertentu harus hadir jika suatu makromolekul akan memiliki apa yang diperlukan untuk menjadi target druggable. Makromolekul reseptor harus berkaitan dengan pertanyaan penyakit, tetapi tidak integral biokimia normal dari berbagai proses

.Langkah 3 melibatkan merancang  sebuah molekul seperti kespesifikan  obat untuk masuk ke dalam target obat  tertentu. Selama tugas ini banyak molekul akan dipertimbangkan, tetapi hanya satu (atau dua) akan muncul sebagai titik awal yang menjanjikan yang bisa digunakan untuk proses desain. lebih rumit Senyawa prototipe ini disebut sebagai senyawa lead Ada berbagai cara untuk mengidentifikasi senyawa lead  potensial, termasuk desain obat rasional, skrining  acak yang tinggi, dan skrining perpustakaan  yang terfokus. Setelah senyawa lead telah berhasil diidentifikasi, harus dioptimalkan. Optimasi dapat dicapai dengan menggunakan hubungan kuantitatif aktivitas – struktur (QSAR) studi. Sintetis kimia organik adalah komponen penting dari langkah ini dalam pengembangan obat. Proses desain obat  harus divalidasi dengan benar-benar membuat dan menguji molekul obat. Sebuah sintesis yang ideal harus sederhana, efisien, dan menghasilkan obat dengan  hasil yang tinggi dan kemurnian tinggi.

Setelah dasar-dasar desain obat di tempati,  desainer obat berikutnya berfokus pada tugas  menghubungkan interaksi obat-reseptor pada  penyakit manusia ini adalah tujuan dari fase kedua. Sebagai contoh, bagaimana satu desain obat untuk pengobatan penyakit kanker atau Alzheimer? Fase desain obat membutuhkan pemahaman bio-kimia dan patologi molekuler penyakit yang sedang diobati.

Tubuh manusia biasanya bergerak melalui waktu dengan berbagai proses molekuler berfungsi dalam keadaan seimbang, harmonis, disebut homeostasis. Ketika penyakit terjadi, keseimbangan ini terganggu oleh proses patologis. Untuk molekul obat, tujuannya adalah untuk memperbaiki gangguan ini (melalui tindakan terapi molekul) dan kembali tubuh ke keadaan homeostasis sehat. Secara logis, ada banyak pendekatan untuk mencapai tujuan terapeutik. Pertama, seseorang dapat bertanya apa adalah sistem normal kontrol batin tubuh (endogen) untuk mempertahankan homeostasis melalui hari-hari atau menit-ke-menit penyesuaian? Sistem kontrol ini (misalnya, neurotransmiter, hormon, imunomodulator) adalah baris pertama pertahanan terhadap gangguan homeostasis. Apakah mungkin bagi para desainer obat untuk mengeksploitasi sistem kontrol yang ada untuk menangani beberapa proses patologis ? Jika tidak ada sistem kontrol endogen, bagaimana mengidentifikasi target lainnya pada struktur selular endogen atau makromolekul yang akan memungkinkan kontrol di mana kontrol endogen sebelumnya tidak ada? Atau, bukannya mengejar pendekatan  endogen, ini kadang-kadang lebih mudah hanya untuk menyerang penyebab patologi. Jika ada mikroorganisme berbahaya atau racun dalam lingkungan (eksogen), maka dimungkinkan untuk langsung menyerang ancaman eksogen untuk kesehatan dan tidak aktif. Dengan demikian, fase ini pengembangan obat, yang menghubungkan interaksi obat-reseptor untuk penyakit manusia, dapat dibagi menjadi tiga pendekatan logis

:
1.Tahu bagaimana memanipulasi sistem kontrol endogen tubuh (bab 4-6).
2.Tahu bagaimana memanipulasi makromolekul endogen tubuh (bab 7 dan 8).
3.Tahu bagaimana untuk menonaktifkan zat eksogen yang berbahaya (Bab 9).

Sebuah pemahaman penuh dari tiga langkah dari fase 1 dan tiga pendekatan tahap 2 akan memungkinkan peneliti untuk obat desain.

PENDEKATAN PRAKTIS DESAIN: OBAT

Buku ini bertujuan untuk mengajukan sebuah strategi untuk memfasilitasi rancangan mendalam tentang entitas kimia baru sebagai terapi untuk penyakit-strategi manusia yang akan menumbuhkan kemampuan untuk duduk di depan layar komputer kosong dan menarik molekul yang dapat membantu menyembuhkan berbagai penyakit yang menimpa manusia. Strategi ini menggunakan tingkat pemahaman molekul biokimia manusia dan patologi untuk mendorong desain obat-seperti rekayasa molekul agar sesuai dengan tepat pada  sasaran reaksi obat (target druggable).

A.Sebuah Obat sebagai Komposit Fragmen Molekuler

Untuk implementasi praktis dari strategi idealis, molekul obat yang dikonseptualisasikan sebagai  perakit dari blok bangunan biologis aktif (biophores) yang kovalen "bentak bersama-sama" untuk membentuk sebuah molekul secara keseluruhan. Jadi, molekul obat adalah multiphore, terdiri dari sebuah fragmen yang memungkinkan untuk mengikat ke reseptor (pharmacophore), sebuah fragmen yang mempengaruhi metabolisme dalam tubuh (metabophore), dan satu atau lebih fragmen yang mungkin berkontribusi terhadap toksisitas (toxicophores ). Desainer obat-obatan harus memiliki kemampuan untuk mengoptimalkan pharmacophore sambil meminimalkan jumlah toxicophores. Untuk mencapai hal ini strategi desain, fragmen-fragmen atau blok bangunan dapat diganti atau dipertukarkan untuk memodifikasi struktur obat. Blok bangunan tertentu (disebut bioisosteres), yang secara biologis setara tetapi tidak harus setara secara kimia , dapat digunakan untuk mempromosikan optimasi sifat biologis obat.

PENDEKATAN KEMANUSIAAN  DESAIN  OBAT

Dalam pengobatan tradisional, ada dua pendekatan terapi utama untuk pengobatan penyakit manusia:yaitu  bedah dan medis. Prosedur bedah menuntut intensif dan waktu kerja, mereka membantu sejumlah individu, satu per satu, terutama di negara-negara kaya atau berkembang. . Terapi medis, di sisi lain, didasarkan pada molekul obat dan dengan demikian memiliki kapasitas untuk secara positif mempengaruhi kehidupan banyak orang, sering selama jangka waktu yang lebih singkat. Terapi medis menawarkan harapan di kedua bagian negara maju dan berkembang serta yang  kaya maupun miskin.

 Setelah tindakan kesehatan masyarakat (misalnya, air minum yang aman, higienis pembuangan air limbah), penemuan obat telah memiliki salah satu efek menguntungkan  terbesar. pada kesehatan manusia. Penisilin telah menyelamatkan hidup orang banyak melalui pengobatan yang efektif penyakit menular yang menghancurkan. Sebelum penisilin, diagnosis meningitis meningokokus adalah sebuah pernyataan kematian. Penisilin mengurangi bakteri meningitis  terhadap gangguan yang dapat diobati. Demikian pula, obat untuk pengobatan tekanan darah tinggi telah secara substansial mengurangi dampak dari ini "silent killer" yang mengarah ke infark miokard (serangan jantung) atau infark serebral (stroke).

 Hal ini dapat menakjubkan untuk menyaksikan dampak dari sejumlah penyakit yang tampaknya sepele. Anak yang panik yang tidak bisa bernafas karena serangan asma mendapat bantuan cepat dari inhalasi hanya  dengan 100 mikrogram salbutamol sulfat . Kejang yang tidak terkontrol dan berpotensi mengancam nyawa (status epileptikus) pada orang dewasa muda yang cepat dikendalikan dengan pemberian intravena dari 2 mg orazepam. Para dewasa yang lebih tua ketakutan dengan menghancurkan nyeri dada dari bantuan infarc-ion keuntungan miokard yang cepat dari 8 sampai 10 mg morfin. Obat adalah molekul benar-benar menakjubkan.

. Seorang ahli kimia obat bisa membantu ribuan atau bahkan jutaan orang dengan molekul obat baru yang dirancang dengan cermat. Praktek ilmu pengetahuan adalah kegiatan yang sangat manusiawi; kimia obat adalah ilmu kemanusiaan.

I. PRINSIP DASAR DESAIN MOLEKUL OBAT

Molekul obat : struktur dan sifat

Kebanyakan obat adalah molekul tetapi molekul kebanyakan bukan obat. Setiap tahun, jutaan molekul baru yang dipersiapkan, tetapi hanya sebagian sangat kecil dari yang pernah dianggap kemungkinan  sebagai kandidat obat . Sebuah senyawa kimia harus memiliki karakteristik tertentu jika itu adalah untuk menyeberangi rintangan dari menjadi molekul organik untuk menjadi molekul obat.

 Kimia Obat adalah ilmu terapan yang difokuskan pada desain (atau penemuan) dari entitas kimia baru (NCES) dan optimalisasi dan pengembangan sebagai molekul obat yang berguna untuk pengobatan proses penyakit. Dalam mencapai mandat ini, ahli kimia obat harus merancang dan mensintesis molekul baru, memastikan bagaimana mereka berinteraksi dengan makromolekul biologis (seperti protein atau asam nukleat), menjelaskan hubungan antara struktur dan aktivitas biologis, menentukan penyerapan dan distribusi seluruh tubuh, dan mengevaluasi transformasi metabolisme mereka. Tidak mengherankan, kimia obat adalah multidisiplin, yang menggambar pada kimia teori, kimia organik, kimia analitis, biologi molekular, farmakologi, dan bio-kimia. Meskipun kompleksitas, kimia obat memiliki "garis dasar" desain yang jelas dan penemuan molekul obat.

1.1 DEFINISI DAN SIFAT dari molekul obat
1.1.1 Apa itu Molekul Obat ? Apakah  Obat mennyerupai Molekul ?

Molekul adalah partikel terkecil dari suatu zat yang mempertahankan identitas kimia dari zat yang, itu terdiri dari dua atau lebih atom yang diselenggarakan bersama oleh ikatan kimia (misalnya, berbagi pasangan  elektron). Meskipun molekul sangat bervariasi dalam hal struktur, mereka dapat diselenggarakan dalam keluarga atas dasar pengelompokan tertentu dari atom yang disebut gugus fungsional. Sebuah kelompok fungsional adalah sebuah perakitan atau cluster atom yang umumnya bereaksi dengan cara yang sama, terlepas dari molekul di mana ia berada, misalnya, kelompok fungsional asam karboksilat (-COOH) umumnya memiliki sifat  keasaman untuk setiap molekul . Ini adalah kehadiran kelompok-kelompok fungsional yang menentukan sifat kimia dan fisik dari keluarga yang diberikan molekul.

Sebuah kelompok fungsional adalah pusat reaktivitas dalam suatu molekul. Sebuah molekul obat memiliki satu atau lebih gugus fungsional yang diposisikan dalam ruang tiga dimensi pada kerangka struktural yang memegang kelompok-kelompok fungsional  tertentu dalam pengaturan geometri yang memungkinkan molekul untuk mengikat secara khusus makromolekul biologis yang ditargetkan, reseptor. sehingga memungkinkan struktur molekul obat memberikan respons biologis yang diinginkan, yang harus menguntungkan (oleh proses-proses patologis yang menghambat) dan yang idealnya menghalangi mengikat reseptor target lainnya, sehingga meminimalkan kemungkinan toksisitas. Kerangka atas mana kelompok-kelompok fungsional yang ditampilkan biasanya struktur hidrokarbon (misalnya, cincin aromatik, rantai alkil) dan biasanya kimia inert sehingga tidak berpartisipasi dalam proses mengikat. Kerangka struktural juga harus relatif kaku ("conformationally terbatas ") untuk memastikan bahwa pengaturan  kelompok fungsional tidak fleksibel dalam geometri, sehingga mencegah obat dari berinteraksi dengan reseptor yang  ditargetkan dengan mengubah bentuk molekul. Untuk menjadi sukses dalam melawan proses penyakit, bagaimanapun, molekul obat harus memiliki sifat tambahan di luar kapasitas untuk mengikat ke situs reseptor Itu didefinisikan. harus mampu menahan perjalanan dari titik administrasi (yaitu, mulut untuk obat oral) sampai akhirnya mencapai situs reseptor jauh di dalam organisme ( yaitu, otak untuk obat neurologis aktif ).

Sebuah obat seperti molekul (DLM) memiliki sifat kimia dan fisik yang akan memungkinkan molekul untuk menjadi molekul obat harus reseptor yang sesuai dapat diidentifikasi ( lihat gambar 1.1). Apa saja sifat-sifat yang memungkinkan molekul menjadi obat menjadi seperti molekul ? Secara umum, molekul harus cukup kecil untuk diangkut seluruh tubuh, cukup hidrofilik untuk larut dalam aliran darah, dan  cukupl ipofilik untuk menyeberangi hambatan lemak dalam tubuh. Hal ini juga harus berisi cukup kutub gugus yang memungkinkannya untuk mengikat reseptor, tetapi tidak begitu banyak  dan terlalu cepat yang akan dihilangkan dari tubuh melalui urine untuk mengerahkan efek terapeutik. Aturan Lipinski dari Lima melakukan pekerjaan yang baik untuk mengkuantifikasi sifat ini. Menurut aturan ini, molekul obat-seperti harus memiliki berat molekul kurang dari 500, log P ( logaritma dari koefisien oktanol-air partisi nya) nilai kurang dari 5, donor hidrogen kurang dari lima ikatan, dan akseptor hidrogen kurang dari 10 ikatan

.
1.1.2 Struktural Integritas dari Molekul Obat : Farmasi, Fase farmakokinetikdanfarmakodinamik

Meskipun molekul obat dapat diberikan dalam formulasi yang berbeda, pemberian oral sebagai tablet adalah bentuk paling umum. Setelah pemberian oral, perjalanan molekul obat dari saluran pencernaan di seluruh tubuh hingga mencapai reseptor obat. Selama perjalanan ini "dari gusi ke reseptor,"  molekul obat melintasi banyak fase  (farmasi, farmakokinetik, dan farmakodinamik  ) dan mengacu kepada beberapa serangan pada integritas struktural dan kimia ( lihat gambar 1.2).

1.1.2.1 Fase Farmasi

Fase farmasi adalah waktu dari sudut administrasi molekul obat sampai diserap ke dalam sirkulasi tubuh. Untuk obat oral, fase farmasi dimulai di mulut dan berakhir ketika obat ini diserap di dinding usus. Obat A dapat diberikan baik "secara sistemik," yang melibatkan obat memasuki aliran darah dan didistribusikan ke seluruh keseluruhan tubuh, atau "lokal," yang melibatkan administrasi situs-spesifik secara langsung ke wilayah patologi. Administrasi sistemik dapat dicapai dengan rute sebagai berikut: (1) melalui saluran pencernaan (biasanya secara lisan, terkadang rektal); (2) parenteral, menggunakan intra-vena, sub-kutan, intramuskular, atau (jarang) injeksi intra-arteri; (3) topikal, di mana obat ini diterapkan pada kulit dan diserap secara transdermal ke dalam tubuh untuk secara luas didistribusikan melalui aliran darah; atau (4) oleh inhalasi langsung ke dalam paru-paru

. Rute yang paling sering administrasi oral. Dari perspektif seorang desainer obat yang berusaha untuk insinyur molekul obat, banyak faktor harus dipertimbangkan ketika merancang obat untuk pemberian oral. Pada perjalanannya dari mulut (titik administrasi pertama) untuk reseptor obat jauh di dalam sistem organ tubuh, molekul obat mengalami berbagai serangan potensial terhadap integritas struktur kimianya. Serangan ini dimulai dalam mulut di mana air liur mengandung enzim pencernaan seperti ptyalin atau saliva α-amilase. Molekul obat selanjutnya memasuki lambung di mana titik itu dikenakan pH 1,8-2,2, serta berbagai enzim pepsin. Dalam kondisi asam seperti, kelompok-kelompok fungsional tertentu, seperti ester, rentan terhadap titik hidrolisis penting dari pertimbangan selama desain obat.

 Dari perut, molekul obat berurutan memasuki tiga bagian dari usus kecil: 12 jari  jejunum, dan ileum. Dalam usus kecil pH 7,8-8,4 untuk alkalinasi , dan molekul obat dikenakan pengaturan kompleks enzim usus dan pankreas termasuk peptidases, elastase, lipase, amilase, lactase, sukrase, fosfolipase, ribonuklease, dan deoxyribonuclease. Perancang obat harus pertimbangkan lingkungan dari berbagai pH dikombinasikan dengan enzim pencernaan ketika memilih kelompok fungsional untuk dimasukkan ke dalam molekul obat. Tabel 1.1 menyajikan nilai pH untuk berbagai cairan jaringan.

 Fase farmasi juga mencakup proses penyerapan obat dari saluran pencernaan ke dalam cairan tubuh. Secara umum, penyerapan dari molekul kecil obat yang terjadi di perut karena luas permukaan relatif kecil. Penyerapan terjadi terutama dari usus dimana luas permukaan sangat diperluas oleh adanya banyak vili, lipatan kecil di permukaan usus. Penyerapan obat di seluruh lapisan pencernaan ( yang dapat dianggap fungsional sebagai penghalang lipid ) terjadi terutama melalui difusi pasif. Dengan demikian, molekul obat sebagian besar harus  tidak terionisasi pada pH usus untuk mencapai difusi yang optimal /  sifat absorpsi

. Penyerapan yang paling signifikan terjadi dengan obat basa lemah, karena mereka netral pada pH usus. Obat asam lemah, di sisi lain, lebih buruk diserap karena mereka cenderung tidak-terionisasi dalam lambung bukan di usus. Akibatnya, obat basa  lemah  memiliki kemungkinan terbesar diserap melalui difusi pasif dari saluran pencernaan. Tabel 1.2

menyediakan konstanta ionisasi untuk berbagai obat basa  lemah  dan asam lemah. Sebuah titik akhir dari pertimbangan ( pada  fase farmasi ) ketika merancang obat untuk formulasi oral administrasi kekhawatiran produk. Sebuah pil tidak hanya massa kompresi molekul obat. Sebaliknya, itu adalah campuran rumit dari pengisi, pengikat, pelumas, disintegrants, pewarna, dan agen bumbu. Jika molekul biologis aktif obat pada dosis oral 0,1 mg, maka pengisi diperlukan untuk memastikan bahwa pil ini cukup besar untuk dilihat dan ditangani. Eksipien aditif tambahan yang diperlukan untuk mengizinkan pil dapat dikompresi menjadi tablet (pengikat), untuk melewati saluran pencernaan tanpa menempel (pelumas), dan untuk meledak terbuka sehingga dapat diserap di usus kecil (disintegrants). Termasuk pengisi dekstrosa, laktosa, trifosfat kalsium, natrium klorida, dan selulosa mikrokristalin; pengikat termasuk akasia, etil selulosa, gelatin, lendir pati, sirup glukosa, natrium alginat, dan polivinil pirolidon; pelumas termasuk magnesium stearat, asam stearat, talk, silika koloid , dan polietilen glikol; disintegrants meliputi pati, asam alginat, dan sulfat natrium laurel

. Pentingnya pertimbangan desain berikut ini toksisitas obat fenitoin wabah   Australasian 1968 disebabkan oleh penggantian eksipien dalam formulasi dipasarkan obat anti-kejang fenitoin disebut; eksipien baru kimia berinteraksi dengan molekul obat fenitoin, akhirnya menghasilkan toksisitas.

1.1.2.2 Fase farmakokinetik

            Setelah molekul obat telah dilepaskan dari formulasi, ia memasuki fase farmakokinetik. Fase ini meliputi durasi waktu dari sudut penyerapan obat ke dalam tubuh hingga mencapai mikro dari situs reseptor. Selama fase farmakokinetik, obat ini diangkut ke organ target dan ke setiap organ lain dalam tubuh. Bahkan, setelah diserap ke dalam aliran darah, obat ini cepat diangkut ke seluruh tubuh dan akan mencapai setiap organ dalam tubuh dalam waktu empat menit. Karena obat ini secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh, hanya sebagian sangat kecil dari senyawa yang diberikan pada akhirnya mencapai target yang diinginkan organ-masalah yang signifikan bagi desainer obat. Besarnya masalah ini dapat dihargai dengan perhitungan sederhana berikut. Sebuah obat yang khas memiliki berat molekul sekitar 200 dan diberikan dalam dosis sekitar 1 mg, dengan demikian, molekul 1018 yang diberikan. Tubuh manusia mengandung hampir 1.014 sel, dengan masing-masing sel mengandung setidaknya 1010 molekul. Oleh karena itu, setiap molekul obat tunggal diberikan eksogen menghadapkan beberapa molekul 106 endogen sebagai reseptor potensial yang tersedia situs-pepatah "kesempatan satu dalam satu juta."

            Selain ketidakseimbangan statistik, molekul obat juga memikul berbagai serangan tambahan selama fase farmakokinetik. Sementara yang diangkut dalam darah, molekul obat dapat terikat pada protein darah. Tingkat mengikat protein sangat bervariasi. Obat yang sangat lipofilik tidak larut dengan baik dalam serum berair dan dengan demikian akan protein yang sangat terikat untuk tujuan transportasi. Jika seseorang mengambil lebih dari satu obat, berbagai obat dapat bersaing dengan satu sama lain untuk situs pada protein serum.

Serum albumin manusia (HSA) adalah salah satu protein yang terlibat dalam transportasi umum obat. Tabel 1.3 memberikan persentase protein untuk mengikat keragaman obat umum. Selama proses transportasi, obat ini terkena transformasi metabolik yang secara kimiawi dapat mengubah integritas struktur kimianya. Serangan metabolik yang paling mungkin terjadi selama perjalanan melalui hati. Bahkan, beberapa molekul obat benar-benar diubah menjadi metabolit aktif biologis selama lulus pertama mereka melalui hati, ini adalah efek lulus disebut pertama. Efek lulus lengkap pertama membuat molekul obat tidak berguna karena metabolik ditransformasikan ke bentuk tidak aktif sebelum mencapai situs reseptor mungkin. Karena susunan anatomi pembuluh darah di perut, semua obat oral segera harus melewati hati berikut absorpsi dari usus kecil.

Dengan demikian, molekul obat yang rentan terhadap efek lulus pertama harus dalam teori dirancang dan dirumuskan dengan cara yang meminimalkan penyerapan usus kecil. Salah satu metode untuk mengurangi efek lulus pertama adalah untuk mengelola obat sublingually sehingga diserap di bawah lidah dan memiliki kesempatan untuk menghindari lulus awal melalui hati. Lihat gambar 1.3 untuk rincian anatomi dari tiga fase yang harus bertahan obat dalam perjalanan ke situs kerjanya.

 Seperti hati, ginjal sistem organ lain yang dapat mempengaruhi efektivitas molekul obat selama fase farmakokinetik. Kecil, molekul hidrofilik, dan sangat polar (misalnya, sulfonat, fosfonat) menjalankan peluang signifikan yang cepat diekskresikan melalui sistem ginjal. Molekul tersebut memiliki pendek setengah-hidup (periode waktu selama satu-setengah dari molekul obat diekskresikan).

 Sebuah paruh pendek mengurangi efektivitas molekul obat karena hal tersebut akan memperpendek durasi waktu yang tersedia untuk obat untuk distribusi dan mengikat reseptor. Selain itu, sebagai aturan umum, obat diberikan setidaknya sekali setiap kehidupan setengah-, sebuah obat dengan waktu paruh 24 jam dapat diberikan satu kali per hari sedangkan obat

dengan 12 jam paruh harus diberikan pada setidaknya dua kali per hari. Jika obat memiliki waktu paruh 20 menit akan tidak praktis untuk mengelola tiga kali per jam. Tabel 1.4 menyajikan separuh kehidupan untuk berbagai molekul obat.

 Hambatan akhir untuk efektivitas obat molekul selama fase farmakokinetik adalah adanya hambatan. Dalam rangka untuk mencapai target organ, yang molekul obat harus melintasi berbagai membran dan hambatan. Hal ini terutama berlaku jika obat ini ditakdirkan untuk masuk ke otak, yang dijaga oleh penghalang darah-otak. Ini adalah penghalang lemak terdiri dari sambungan ketat endotel dan proses astrocytic. Penghalang darah-otak dapat dimanfaatkan untuk tujuan desain obat. Molekul dapat dirancang tidak untuk menyeberangi penghalang ini. Fitur desain ini sangat dibutuhkan jika seseorang ingin mengembangkan molekul obat untuk non-neurologis indikasi bahwa tidak akan memiliki effects.On samping neurologis sisi lain, keberadaan penghalang darah-otak harus secara eksplisit dipertimbangkan ketika merancang obat untuk indikasi neurologis. Penghalang lain yang sangat relevan adalah penghalang ibu-plasenta. Ini harus dipertimbangkan ketika merancang obat untuk wanita usia subur. Penghalang ibu-plasenta adalah penghalang lipid seperti penghalang darah-otak dan obat yang paling dirancang untuk masuk ke otak juga akan melintasi penghalang plasenta ibu-.

 
1.1.2.3 Fase farmakodinamik

Setelah hambatan molekul obat telah diatasi dari fase farmakokinetik dan telah didistribusikan ke seluruh tubuh, akhirnya mencapai mikro dari reseptor di mana efek biologis akan diberikan. Setelah molekul obat telah memasuki wilayah reseptor, adalah dalam fase farmakodinamik. Selama fase ini, molekul berikatan dengan reseptor melalui melengkapi geometri molekul mereka. Kelompok-kelompok fungsional dari molekul obat berinteraksi dengan kelompok-kelompok fungsional yang sesuai dari makromolekul reseptor melalui berbagai interaksi, termasuk ion-ion, ion-dipol, dipol-dipol, interaksi ikatan aromatik-aromatik, dan hidrogen. Mengikat molekul obat untuk reseptor memungkinkan respon biologis yang diinginkan untuk terjadi. Sifat interaksi obat-reseptor dijelaskan secara rinci dalam bab 2.

1.1.3 Struktural Fragmen dari Molekul Obat: pharmacophore, Toxicophore, Metabophore
Seperti sebelumnya didefinisikan, molekul obat yang terdiri dari kelompok-kelompok fungsional yang ditampilkan dalam pengaturan didefinisikan sebagai ruang , yang memungkinkan interaksi dengan reseptor yang mengikat selama fase farmakodinamik kerja obat. Pengaturan tiga-dimensi dari atom-atom dalam molekul obat yang memungkinkan interaksi mengikat tertentu dengan reseptor yang diinginkan disebut pharmacophore tersebut. Atom-atom yang merupakan pharmacophore adalah subset dari semua atom dalam molekul obat. Pharmacophore adalah wajah bioaktif molekul dan adalah bagian dari molekul yang membentuk interaksi antarmolekul dengan situs reseptor. (Pada prinsipnya, pharmacophore istilah adalah sebuah konsep abstrak pharmacophore A adalah perakitan fitur geometris dan elektronik yang dibutuhkan oleh molekul obat untuk memastikan kedua interaksi supramolekul optimal dengan reseptor target dan elisitasi dari respon biologis.. Para pharmacophore Istilah tidak tidak mewakili sebuah molekul yang nyata tunggal, tetapi sebagian dari molekul Hal ini tidak benar untuk nama kerangka struktural, seperti fenotiazin atau prostaglandin, sebagai suatu pharmacophore.. ini adalah benar, bagaimanapun, menganggap pharmacophore sebagai denominator struktural umum bersama oleh satu set molekul bioaktif; rekening pharmacophore untuk kemampuan interaksi bersama molekul dari kelompok struktural molekul obat beragam menuju reseptor target umum).

 Tergantung pada yang menghadapi menempatkan maju, molekul obat tunggal dapat berinteraksi dengan lebih dari satu reseptor dan dengan demikian dapat memiliki lebih dari satu pola pharmacophoric. Sebagai contoh, satu wajah bioaktif dari asetilkolin memungkinkan interaksi dengan reseptor muskarinik, sementara yang lain menghadapi bioaktif dari asetilkolin memungkinkan interaksi dengan reseptor nikotinat (bagian 4.2). Demikian pula, neurotransmitter glutamat rangsang dapat mengikat ke berbagai reseptor yang berbeda, seperti reseptor NMDA dan AMPA (bagian 4.7), tergantung pada pola pharmacophoric ditampilkan oleh molekul reseptor glutamat menuju dengan yang berinteraksi.

Bagian-bagian lain dari molekul obat yang bukan bagian dari pharmacophore yang merupakan molekul bagasi. Peran ini bagasi molekuler adalah untuk memegang atom kelompok fungsional dari pharmacophore dalam pengaturan geometris tetap (dengan fleksibilitas konformasi minimal) untuk memungkinkan interaksi reseptor spesifik dan meminimalkan baik interaksi dengan reseptor menengahi toksisitas dan metabolik (melalui hati) dan cepat ekskresi (melalui ginjal) masalah yang terkait dengan fase farmakokinetik.
Dua fragmen yang kurang sering dibahas lain dari molekul obat adalah toxicophore dan metabophore tersebut.

 Secara konseptual, kedua jenis fragmen yang analog dengan pharmacophore tersebut. (Secara kolektif, pharmacophores, toxicophores, dan metabophores dapat disebut sebagai biophores.) Toxicophore adalah susunan tiga-dimensi dari atom dalam molekul obat yang bertanggung jawab untuk interaksi memunculkan toksisitas. Jika molekul obat memiliki beberapa toksisitas yang tidak diinginkan yang timbul dari interaksi beberapa, maka mungkin memiliki lebih dari satu toxicophore. Dari perspektif desain obat, jika toxicophore tidak tumpang tindih dengan pharmacophore dalam molekul obat yang diberikan, maka dimungkinkan untuk merancang ulang molekul untuk menghilangkan racun. Namun, jika pharmacophore dan toxicophore adalah fragmen molekul kongruen, maka racun tidak dapat dipisahkan dari sifat-sifat farmakologis yang diinginkan. Metabophore adalah susunan tiga-dimensi dari atom dalam molekul obat yang bertanggung jawab atas sifat metabolik. Karena kelompok-kelompok fungsional yang bertanggung jawab tidak hanya untuk obat-reseptor interaksi tetapi juga untuk sifat metabolik, metabophore dan pharmacophore yang cenderung tumpang tindih erat. Namun demikian, dari sudut pandang desain obat, kadang-kadang mungkin untuk memanipulasi struktur baik pharmacophore atau bagian bagasi molekul dari molekul obat untuk mencapai metabophore yang mengatasi masalah dengan hati-dimediasi efek lulus pertama atau yang baik mempercepat atau penundaan ekskresi ginjal (lihat gambar 1.4)

1.1.4 Struktur Molekul Obat Fragmen: Bioisosteres Dipertukarkan

Sebuah molekul obat dapat dikonseptualisasikan sebagai koleksi fragmen molekuler atau blok bangunan. Fragmen yang paling penting adalah pharmacophore, dengan kelompok-kelompok fungsional dari pharmacophore yang ditampilkan pada kerangka molekul terdiri dari metabolisme unit struktural inert dan conformationally dibatasi. Unit-unit struktural dapat menjadi rantai alkil, suatu cincin aromatik, atau bagian dari tulang punggung rantai peptida. Ketika merancang atau membangun sebuah molekul obat, sehingga dapat mengejar salah satu pendekatan fragmen-fragmen-oleh blok bangunan. Dalam konseptualisasi pendekatan ini, seseorang melihat bahwa fragmen molekul tertentu, meskipun secara struktural berbeda satu sama lain, mungkin berperilaku identik dalam lingkungan biologis dari reseptor mikro. Fragmen ini secara struktural berbeda namun setara biofunctionally molekul disebut sebagai bioisosteres. (Sebuah obat bioisosteric adalah molekul obat yang muncul dari penggantian baik atom atau sekelompok atom dengan atom biologis setara atau kelompok atom untuk membuat molekul baru dengan sifat farmakologis yang mirip dengan molekul induk.)

Ada banyak contoh substitusi bioisosteric. Sebagai contoh, obat yang mengandung gugus fungsional sulfonat (SO3^-) dalam pharmacophore yang dapat berinteraksi dengan reseptor melalui interaksi elektrostatik, dimana kelompok sulfonat bermuatan negatif berinteraksi dengan amonium bermuatan positif dalam reseptor. Dalam merancang analog dari obat ini, akan mungkin untuk mengganti sulfonat dengan kelompok karboksilat bioisosterically setara. Kelompok karboksilat akan dapat berinteraksi elektrostatis dengan kelompok amonium fungsional dalam mode analog dengan bagian sulfonat. Ini substitusi bioisosteric akan membawa keuntungan tambahan seperti berkepanjangan paruh untuk molekul obat karena kurang polar karboksilat dari sulfonat dan dengan demikian kurang rentan terhadap ekskresi ginjal cepat. Ada contoh manyother substitusi bioisosteric. Misalnya, H-mungkin akan digantikan oleh F-, sebuah gugus karbonil (C = O) dapat digantikan oleh kelompok tiokarbonil (C = S); sulfonat mungkin digantikan oleh suatu fosfonat.

Substitusi Bioisosteric dapat dikategorikan sebagai klasik atau non-klasik. Bioisosteres klasik adalah kelompok fungsional yang memiliki konfigurasi valensi elektron yang sama. Sebagai contoh, oksigen dan sulfur baik dalam VI kolom dari tabel periodik, dengan demikian, sebuah thio-eter (-CSC-) adalah substitusi bioisosteric klasik untuk eter (-COC-) fungsional kelompok. Non-klasik bioisosteres adalah kelompok fungsional dengan konfigurasi elektron valensi yang berbeda, misalnya, sebuah bagian tetrazole dapat digunakan untuk mengganti karboksilat karena sistem biologi banyak tidak dapat membedakan antara dua kelompok fungsional yang sangat struktural berbeda (lihat gambar 1.5).

 

Sebuah pertimbangan bioisosterism adalah penting dalam desain obat. Sebuah eksplorasi sistematis bioisosteres ketika membangun molekul obat sebagai koleksi fragmen molekul memungkinkan pertimbangan struktural ketat pharmacophores bervariasi dan sifat mereka selama fase farmasi, farmakokinetik, farmakodinamik dan tindakan obat.

 
1.1.5 Sifat Struktural Molekul Obat

Sebuah molekul obat adalah koleksi fragmen molekul diadakan di sebuah susunan tiga-dimensi yang menentukan dan mendefinisikan semua sifat-sifat dari molekul obat. Properti ini menentukan karakteristik terapi, beracun, dan metabolik dari molekul obat secara keseluruhan. Properti ini juga sepenuhnya mengendalikan kemampuan obat untuk menahan perjalanan yang sulit dari sudut administrasi ke situs reseptor yang terkubur di dalam tubuh. Ini sifat fisik molekul obat dapat dikategorikan ke dalam kelompok utama berikut:

1. Sifat fisikokimia
2. Sifat Bentuk (geometris, sterik, konformasi, topologi)
3. Sifat Stereokimia sifat
4. Sifat Elektronik

Sifat fisikokimia sangat penting untuk fase farmakokinetik farmasi dan tindakan obat, tiga sifat lainnya merupakan dasar bagi interaksi farmakodinamik dari obat dengan reseptor. Sifat fisikokimia (bagian 1.2) mencerminkan karakteristik kelarutan dan absorpsi obat dan kemampuannya untuk menyeberangi hambatan, seperti penghalang darah-otak, pada jalan menuju reseptor. Sifat geometrik, sterik, dan topologi (bagian 1.3) dan sifat stereokimia (bagian 1.4) menggambarkan susunan struktural atom-atom dalam molekul obat dan pengaruh geometri pendekatan sebagai molekul obat memasuki dunia reseptor. Sifat elektronik (bagian 1.5) mencerminkan distribusi elektron dalam molekul obat dan menentukan sifat interaksi yang tepat yang mengikat antara obat dan reseptor (oleh ikatan hidrogen dan berbagai bentuk interaksi elektrostatik). Dari perspektif desainer obat, sifat elektronik adalah yang paling sulit untuk memprediksi dan untuk insinyur dengan wawasan molekul. Dengan demikian, penggunaan luas sekarang terbuat dari mekanika kuantum dan klasik mekanik perhitungan medan gaya (bagian 1.6) untuk menentukan sifat elektronik dan struktur molekul obat (sebelum molekul yang pernah disintesis). Gambar 1.6 merangkum karakteristik struktural dari molekul obat.

1.2 SIFAT fisikokimia molekul obat

Semua molekul obat berinteraksi dengan struktur biologis (misalnya, biomembranes, inti sel), biomolekul (misalnya, lipoprotein, enzim, asam nukleat) dan molekul kecil lainnya dalam perjalanan Hanya "dari gusi ke reseptor." Oleh penguraian pertama relatif interaksi primer sederhana antara molekul obat dan berbagai struktur molekul itu pertemuan selama perjalanan ke reseptor dapat kita pahami aktivitas obat pada tingkat seluler dan molekuler. Karena semua reaksi biologis terjadi dalam media berair atau pada antarmuka air dan lipid, sifat air dan lapisan batas harus dipelajari sebagai bagian dari pemahaman yang komprehensif dari interaksi molekul obat dengan reseptor. Sifat fisikokimia mencerminkan karakteristik kelarutan suatu obat (baik dalam lingkungan berair dan lipid) dan membantu determin kemampuan obat untuk menembus hambatan dan mendapatkan akses ke reseptor seluruh tubuh.

1.2.1 Peran dan Struktur Air: Pengaruh Obat tentang Struktur

Hidup ini didasarkan pada air, konstituen utama dari organisme hidup dan sel-sel mereka. Obat yang diangkut dalam aliran darah berair dan situs reseptor kebanyakan bermandikan molekul air. Molekul air dengan demikian penting bagi struktur dan fungsi obat yang paling dan reseptor yang terkait. Selain menjadi pelarut universal, air berpartisipasi dalam banyak reaksi, dan perannya karena itu jauh lebih dari itu dari sebuah media inert. Air adalah senyawa kimia yang sangat reaktif dan tidak biasa. Kelarutan, aktivitas permukaan, ikatan hidrogen, ikatan hidrofobik, ionisasi, keasaman, dan keselamatan efek pada konformasi makromolekul semuanya melibatkan air.

Struktur air adalah konsekuensi dari sifat fisik yang unik dan tidak biasa dari molekul H2O. Air memiliki titik lebur yang lebih tinggi, titik didih, dan panas penguapan dari hidrida unsur terkait, seperti H2S, H2Se, dan H2Te, atau terkait isoelektronik senyawa seperti HF,, CH4 atau NH4. Properti ini semua adalah ukuran gaya antarmolekul yang kuat yang bertindak antara molekul air individu. Kekuatan-kekuatan yang kuat tidak mengijinkan kristal es atau air molekul runtuh meninggalkan permukaan fase cair dengan mudah bila dipanaskan. Hasil pasukan dari polaritas air yang tinggi disebabkan oleh orientasi dari sudut ikatan Hoh, yang 104,5 °. Oksigen lebih elektronegatif menarik elektron dari ikatan OH untuk batas tertentu, meninggalkan atom H dengan muatan positif parsial (δ +), sedangkan atom O memperoleh muatan negatif parsial (δ ). Karena molekul tidak linear, H2O memiliki momen dipol.

Muatan positif dan negatif parsial dari satu molekul air elektrostatis akan menarik lawan mereka dalam molekul air lainnya, sehingga pembentukan ikatan hidrogen. Noncovalent obligasi tersebut juga dapat dibentuk antara air dan hidroksil, karbonil, atau NH kelompok. Dalam es, setiap atom oksigen terikat pada empat atom hidrogen dengan dua ikatan hidrogen kovalen dan dua. Ketika es mencair, sekitar 20% dari ikatan hidrogen rusak, tapi ada daya tarik yang kuat antara molekul air bahkan dalam air uap. Air cair Oleh karena itu sangat terorganisir secara lokal: ikatan hidrogen istirahat dan kembali terbentuk secara spontan, menciptakan dan menghancurkan domain struktural sementara, yang disebut adalah The paruh dari setiap ikatan hidrogen antara dua molekul air "cluster berkedip." hanya sekitar 0,1 nanodetik.

 Air dapat berinteraksi dengan zat ionik atau polar dan dapat merusak kisi kristal mereka. Karena ion terhidrasi yang dihasilkan lebih stabil daripada kisi kristal, hasil keselamatan. Air memiliki konstanta dielektrik yang sangat tinggi (80 unit Debye [D] versus 21 D untuk aseton), yang melawan daya tarik elektrostatik ion, sehingga mendukung hidrasi lebih lanjut. Konstanta dielektrik media dapat didefinisikan sebagai rasio kekuatan berdimensi: gaya yang bekerja antara dua biaya dalam ruang hampa dan gaya antara dua muatan yang sama dalam medium atau pelarut. Menurut hukum Coulomb,

F = q1q2/Dr 2 (1.1)

di mana F adalah gaya, Q1 dan Q2 adalah biaya, dan r adalah jarak yang memisahkan mereka. D, konstanta dielektrik, adalah properti karakteristik dari medium. Karena D muncul di penyebut, semakin tinggi dielektrik konstan, lemah interaksi antara dua muatan.

Kelompok fungsional polar seperti aldehid, keton, dan amina, memiliki pasangan elektron bebas, membentuk ikatan hidrogen dengan air mudah. Senyawa yang mengandung gugus fungsional seperti melarutkan untuk sebagian besar atau lebih kecil, tergantung pada proporsi kutub ke gugus apolar dalam molekul. Larutan menyebabkan perubahan dalam sifat air karena hidrat "amplop" (yang terbentuk di sekitar ion terlarut) yang lebih terorganisir dan karena itu lebih stabil daripada kelompok yang berkedip-kedip air bebas. Akibatnya, ion adalah air-struktur pemutus. Sifat solusi, yang tergantung pada konsentrasi zat terlarut, yang berbeda dari air murni, perbedaan dapat dilihat pada fenomena seperti depresi titik beku, titik didih-elevasi, dan tekanan osmotik meningkat dari larutan.

Molekul air tidak dapat menggunakan semua empat ikatan hidrogen mungkin saat dalam kontak dengan hidrofobik (harfiah, "air-membenci") molekul. Pembatasan ini menyebabkan hilangnya entropi, keuntungan dalam kepadatan, dan organisasi meningkat. Jadi yang disebut "gunung es"-air domain lebih stabil daripada kelompok berkedip dalam cairan air terbentuk. Seperti es-bergs dapat terbentuk di sekitar molekul apolar tunggal, memproduksi senyawa inklusi yang disebut clathrates. Apolar molekul air dengan demikian struktur pembentuk. Interaksi antara zat terlarut dan fase solid-misalnya, sebuah obat dengan reseptor lipoprotein nya-juga dipengaruhi oleh air. Hidrat amplop atau gunung es yang berhubungan dengan satu atau fase lainnya akan dihancurkan atau dibuat dalam interaksi ini dan sering dapat berkontribusi untuk conformationalchanges di reseptor obat makromolekul dan, akhirnya, untuk peristiwa fisiologis. Hidrofilik ("air-mencintai") molekul juga relevan untuk proses desain obat.

 

1.2.1.1 Air: Molekul  yang terlupakan dari Desain Obat

Meskipun kurang dihargai dan understudied, air memainkan peran mendasar dan penting dalam menentukan sifat-sifat molekul obat. Air adalah salah satu pemain paling penting dalam menentukan sifat-sifat farmakokinetik dari molekul obat. Ini secara langsung mempengaruhi konformasi dari makromolekul reseptor. Air menggenangi setiap molekul obat, ikatan hidrogen kepada kelompok-kelompok fungsional yang penting dari molekul (lihat gambar 1.7). Air sangat mempengaruhi interaksi obat-reseptor.

Walaupun fakta ini jelas, air sudah sering dilupakan selama proses desain obat. Di masa lalu (dan masih sampai hari ini), banyak komputer-dibantu studi tentang obat dihitung sifat obat dalam vakum, benar-benar mengabaikan pengaruh air. Di masa depan, studi komprehensif struktur obat harus mencakup evaluasi komprehensif yang sama peran air.

1.2.2 Sifat Kelarutan Molekul Obat

Karena sebagian besar dari semua struktur hidup terdiri dari air, semua reaksi biokimia didasarkan pada molekul kecil terlarut dalam fase berair (seperti sitoplasma sel) atau pada makromolekul terdispersi dalam fase-biasanya baik. Namun, struktur nonaqueous sama pentingnya sel, seperti membran plasma atau membran organel, bersifat lipid, dan lebih memilih untuk membubarkan hidrofobik nonpolar (lipofilik) molekul. Dengan demikian, properti fisik yang sangat signifikan dari semua molekul fisiologis dan farmakologi obat yang penting adalah kelarutan mereka (baik dalam lingkungan berair dan non-berair), karena hanya dalam larutan dapat mereka berinteraksi dengan struktur selular dan subselular yang membawa reseptor obat, sehingga memicu farmakologis reaksi. Secara teoritis, benar-benar tidak ada kelarutan  senyawa, setiap molekul dapat larut baik dalam "kompartemen" lipid berair dan non aqueous sel. Tingkat kelarutan, Namun, berbeda antara setiap kompartemen. Proporsi  konsentrasi  ini pada kesetimbangan-atau rasio kelarutan-disebut koefisien partisi, koefisien partisi sangat penting ketika pemahaman sifat-sifat molekul obat. Kebanyakan obat menunjukkan kelarutan berhasil sampai batas tertentu di air dan lingkungan lipid.

Kelarutan merupakan fungsi dari parameter molekul banyak. Ionisasi, struktur molekul dan ukuran, stereokimia, dan struktur elektronik semua mempengaruhi interaksi mendasar antara pelarut dan zat terlarut. Sebagaimana dibahas dalam bagian sebelumnya, air membentuk ikatan hidrogen dengan ion atau senyawa nonionik dengan kutub melalui-OH,-NH,-SH, dan-C = O kelompok, atau dengan pasangan elektron atom nonbonding oksigen atau nitrogen. Ion atau molekul sehingga akan memperoleh amplop hidrat dan terpisah dari padatan massal, yaitu larut. Interaksi senyawa nonpolar dengan lipid didasarkan pada fenomena yang berbeda, interaksi hidrofobik, tetapi hasil akhirnya adalah sama: pembentukan dispersi molekul zat terlarut dalam pelarut.

Meskipun obat sukses cenderung menunjukkan kelarutan baik dalam lingkungan berair dan lipid, ada beberapa contoh di mana kelarutan dalam hanya satu dari fase ini berkorelasi dengan aktivitas farmakologis. Salah satu contoh adalah kegiatan anestesi lokal p-aminobenzoic ester asam, yang sebagian sebanding dengan kelarutan lipid mereka. Contoh lain secara menyeluruh adalah aktivitas bakterisidal alkohol alifatik. Pada awal seri homolog dengan n-butanol dan berakhir dengan n-oktanol, perubahan aktivitas bakterisidal dengan berat molekul meningkat. Sedangkan n-butanol dan n-pentanol aktif terhadap Staphylococcus aureus, anggota yang lebih tinggi dari seri gagal untuk membunuh bakteri karena konsentrasi yang diperlukan tidak dapat dicapai, yang timbul dari pertimbangan kelarutan. Pengaruh kelarutan obat pada tindakan, Namun, biasanya pertanyaan equilibrium obat antara fase berair dan fase lipid dari membran sel. Hal ini membawa kita ke sebuah diskusi tentang koefisien partisi.

1.2.3 Koefisien Partisi Molekul Obat

Koefisien partisi obat didefinisikan sebagai konstanta kesetimbangan konsentrasi obat (dilambangkan dengan tanda kurung persegi) dalam dua tahap. Karena koefisien partisi sulit untuk mengukur dalam sistem kehidupan, mereka biasanya ditentukan secara in vitro, dengan menggunakan n-oktanol sebagai model dari fase lipid dan buffer fosfat pada pH 7,4 berair sebagai model dari fase air. Hal ini memungkinkan pengukuran standar koefisien partisi. Karena rasio, P adalah berdimensi. P juga properti aditif molekul, karena masing-masing kelompok fungsional membantu menentukan polaritas dan karena itu karakter atau hidrofilik lipofilik molekul. Kontribusi ini substituen secara luas digunakan dalam kuantitatif struktur-aktivitas penelitian, seperti yang dibahas dalam bab 3, bagian 3.3.2.

            Koefisien partisi secara menyeluruh mempengaruhi karakteristik obat transportasi selama fase farmakokinetik, yaitu koefisien partisi obat mempengaruhi cara mencapai lokasi aksi dari situs administrasi (misalnya, tempat suntikan, saluran pencernaan). Obat biasanya didistribusikan oleh darah, tetapi juga harus menembus dan melintasi banyak hambatan sebelum mencapai lokasi aksi. Oleh karena itu, koefisien partisi (yang mencerminkan kemampuan obat untuk larut dalam fase kedua berair dan lipid) akan menentukan apa jaringan senyawa yang diberikan bisa mencapai. Di satu sisi, sangat larut air obat mungkin tidak dapat menyeberangi hambatan lipid (misalnya, penghalang darah-otak) dan mendapatkan akses ke organ kaya lemak, seperti otak dan jaringan saraf lainnya. Di sisi lain, senyawa yang sangat lipofilik akan terjebak dalam lingkungan lipid pertama yang mereka hadapi, seperti jaringan lemak, dan tidak akan mampu meninggalkan situs ini dengan cepat untuk mencapai target mereka. Tentu, koefisien partisi adalah salah satu dari parameter fisika yang mempengaruhi transportasi beberapa obat dan difusi, yang itu sendiri adalah hanya salah satu aspek dari aktivitas obat. (The penghalang darah-otak dan perannya akan dibahas secara rinci dalam bagian 3.4.2.1.)

Koefisien partisi dan konsep-konsep yang berasal dari itu sangat penting dalam menjelaskan modus tindakan obat neurologis, seperti antikonvulsan (Bab 8, bagian 8.1.5) dan anestesi umum, yang harus menembus penghalang darah-otak sebelum mengerahkan biologis mereka efek. P = [obat] lipid / [obat] air (1,2)

1.2.3.1 Hipotesis ini Overton Kegiatan anestesi

Anestesi mengacu pada kurangnya sensasi somatik, melainkan melibatkan sementara kesadaran, baik dari lingkungan sekitarnya dan lingkungan dalam ("diri"). Overton, pada pergantian abad terakhir, mencoba untuk menjelaskan diinduksi obat anestesi melalui hipotesis berikut:

1. Semua larut lipid netral substansi ini depresan (obat bius) properti.
2. Kegiatan ini paling menonjol dalam lipid kaya sel, seperti neuron.
3. Efek meningkat dengan meningkatnya koefisien partisi, terlepas dari struktur substansi.

Banyak molekul memiliki sifat seperti itu dan dengan demikian menunjukkan efek anestesi. Meskipun konsentrasi obat mutlak diperlukan untuk mencapai anestesi sangat bervariasi, konsentrasi obat dalam lipid fase-yang, dalam sel membran-dalam salah satu urutan besarnya, atau 20-50 mM, untuk semua agen anestesi. Pada tahun 1954, Mullins, dalam sebuah modifikasi untuk hipotesis Overton, mengusulkan bahwa selain konsentrasi membran dari anestesi, volume, dinyatakan sebagai fraksi volume (mol fraksi volume yang molal parsial ×), adalah penting. Alasan ini tersirat bahwa anestesi, karena sifat kelarutannya, memperluas membran sel, dan anestesi yang terjadi ketika nilai ekspansi kritis tercapai, pada sekitar 0,3-0,5% dari volume awalnya.

Gagasan bahwa anestesi umum adalah semata-mata milik kelarutan molekul lipid bertahan sampai tahun 1990-an. Sampai saat itu, dirasakan bahwa nilai tinggi logP (logaritma koefisien partisi oktanol-air) akan memungkinkan molekul entah bagaimana untuk mempengaruhi struktur membran neuronal ("mempengaruhi fluiditas membran dan fungsi"), sehingga mendorong anestesi. Namun, pada pertengahan 1990-an disadari bahwa gagasan waktu dihormati tentang bagaimana anestesi umum bekerja adalah mungkin salah. Sekarang dihargai bahwa mereka bekerja dengan mengikat reseptor GABA-A di otak (lihat bagian 4.7.1). Koefisien partisi tinggi hanya diperlukan untuk memastikan bahwa obat dapat melintasi penghalang darah-otak dan akses GABA-A reseptor dalam otak.

 
1.2.3.2 Efek Hänsch dan Perhitungan Koefisien Partisi

Sebagaimana terlihat, koefisien partisi (dihitung dengan nilai logP) merupakan pertimbangan penting dalam desain obat. Untuk menjadi sukses selama fase farmakokinetik aksi obat, molekul obat harus menunjukkan kombinasi yang tepat dari kelarutan lipid dan kelarutan air. Properti ini adalah yang terbaik diwakili oleh nilai logP. Jika nilai logP terlalu rendah, senyawa itu terlalu larut dalam air dan dengan demikian akan mampu menembus hambatan lipid dan akan dikeluarkan terlalu cepat, jika nilai logP terlalu tinggi, senyawa lipid yang terlalu larut dan akan tidak diinginkan diasingkan di lapisan lemak. Mampu memprediksi sifat-sifat kelarutan adalah penting untuk proses desain obat. Oleh karena itu, mampu menentukan, menghitung, atau memprediksi nilai logP sangat diinginkan untuk desainer obat.

Pentingnya pusat nilai-nilai logP dalam desain obat dan dalam menentukan sifat-sifat farmakokinetik obat secara ekstensif dipelajari oleh Hänsch pada tahun 1960. Hänsch memelopori pentingnya nilai-nilai logP dalam struktur-aktivitas penelitian hubungan (lihat bagian 3.3.2.1). Hänsch eksperimen ditentukan nilai logP dari banyak obat dan menunjukkan pentingnya nilai-nilai dalam menentukan kemampuan obat untuk menembus ke dalam otak. Selama 35 tahun terakhir, banyak metode untuk menghitung nilai-nilai teoritis logP telah dirancang. Konstanta fragmen hidrofobik (dilambangkan dengan f) diperkenalkan oleh Rekker (1977) untuk memfasilitasi penentuan koefisien partisi teoritis, dan untuk menyederhanakan penentuan nilai P untuk molekul kecil.

Konstanta fragmen ditentukan oleh analisis statistik regresi, mereka aditif, dan jumlah mereka memberikan nilai yang wajar untuk logP. Tabel rinci tentang nilai f untuk berbagai kelompok fungsional telah diterbitkan oleh Rekker (1977) dan kadang-kadang digunakan dalam algoritma program komputer yang menghitung nilai logP. Agak analog dengan konstanta fragmen adalah konstanta atom yang diajukan oleh Ghose dan Crippen (1986); nilai-nilai logP menetapkan untuk setiap atom dalam molekul dan kemudian menentukan logP untuk molekul keseluruhan dengan menjumlahkan nilai-nilai ini. Saat ini, ada sejumlah program komputer yang tersedia (misalnya, cLogP) untuk menghitung nilai logP. Selain metode ini untuk menghitung logP teoritis, ada sejumlah protokol eksperimental, termasuk "termos goyang" metode klasik, dan berbagai teknik kromatografi, termasuk metode HPLC.

1.2.4 Efek Aktivitas Permukaan Molekul Obat

Meskipun kapasitas untuk menyeberangi membran biologis dan hambatan penting untuk sebagian besar obat, ada juga agen farmasi yang menampilkan mekanisme aksi yang lebih bergantung pada kegiatan di permukaan. Reaksi farmakologis dapat terjadi pada permukaan biologis dan interface. Situasi energi pada permukaan berbeda nyata dari yang dalam larutan karena gaya antarmolekul khusus di tempat kerja, sehingga reaksi permukaan memerlukan pertimbangan khusus. Dalam organisme hidup, membran terdiri dari permukaan terbesar, yang mencakup semua sel (membran plasma) dan organel sel banyak (inti, mitokondria, dan sebagainya). Makromolekul seperti protein terlarut juga account untuk area permukaan besar (misalnya, 1ml dari serum darah manusia memiliki luas permukaan protein 100 m²).

 Membran biologis juga (i) berfungsi sebagai perancah yang memegang berbagai macam enzim dalam orientasi yang tepat, (ii) menyediakan dan memelihara berurutan enzim yang memungkinkan efisiensi besar dalam reaksi tahapan, dan (iii) berfungsi sebagai batas-batas sel dan kompartemen jaringan banyak. Selain itu, banyak obat reseptor terikat untuk membran. Oleh karena itu jelas mengapa kimia fisik dari permukaan dan struktur dan aktivitas agen aktif-permukaan juga menarik bagi ahli kimia obat. Antimikroba deterjen dan desinfektan banyak mengerahkan aktivitas mereka dengan berinteraksi dengan permukaan biologis dan merupakan contoh penting dari aktif permukaan efek obat.

1.2.4.1 Interaksi Permukaan  dan Deterjen

Semua molekul dalam fase cair berinteraksi satu sama lain dan mengerahkan kekuatan pada molekul tetangga. Kita telah membahas interaksi hidrogen-ikatan molekul air yang menciptakan cluster. Molekul air pada antarmuka gas-cair, bagaimanapun, adalah terkena kekuatan tidak merata, dan tertarik ke air sebagian dari fase cair karena tidak ada tarik-menarik diberikan pada mereka dari arah fase gas. Akun ini untuk tegangan permukaan cairan. Karena pembubaran padat adalah hasil dari interaksi molekul antara pelarut dan padat (yang, setelah dibubarkan, menjadi suatu zat terlarut), senyawa polar dapat membentuk ikatan hidrogen yang larut dalam air, sedangkan senyawa nonpolar larut dalam pelarut organik hanya sebagai hasil dari van der Waals dan obligasi hidrofobik. Senyawa yang amphiphilic (yaitu, berisi hidrofobik serta kelompok hidrofil) akan berkonsentrasi di permukaan dan dengan demikian mempengaruhi sifat permukaan dari antarmuka ini.

Hanya dengan cara ini dapat deterjen amphiphilic, melalui ikatan hidrogen mereka dengan air dan interaksi nonpolar dengan nonpolar (organik) fase atau dengan udara, mempertahankan orientasi yang menjamin energi potensial terendah pada interface. Sebuah contoh klasik dari perilaku tersebut diberikan oleh sabun, campuran logam alkali garam-garam dari rantai panjang asam lemak. Gambar 1.8 menunjukkan interaksi molekul sabun pada batas minyak-air; lingkaran melambangkan karboksilat anionik atau kutub "kelompok kepala," dan garis zigzag mewakili rantai alkil hidrofobik.

Sebuah deterjen-seperti sabun membentuk larutan koloid. Pada konsentrasi yang sangat rendah, molekul sabun akan dibubarkan secara individual. Pada konsentrasi yang lebih tinggi, molekul menemukan energi lebih efisien untuk "menghapus" ekor hidrofobik mereka dari fase berair dan membiarkan mereka berinteraksi satu sama lain, sehingga membentuk sebuah "setetes minyak" miniatur atau fase nonpolar, dengan kepala kutub dari sabun molekul dalam air massal. Pada konsentrasi yang karakteristik untuk deterjen individu tertentu, agregat molekul, yang dikenal sebagai  pembentukan . misel

Mereka sering partikel koloid bulat, tetapi juga dapat silinder. Konsentrasi di mana misel tersebut terbentuk disebut konsentrasi misel kritis, dan dapat ditentukan dengan mengukur difraksi cahaya dari solusi sebagai fungsi dari konsentrasi deterjen. Difraksi akan menunjukkan peningkatan yang tiba-tiba ketika misel mulai terbentuk. Ketika sabun tersebar dalam fase nonpolar, misel terbalik terbentuk di mana ekor nonpolar molekul sabun berinteraksi dengan pelarut massal sementara kepala hidrofilik berinteraksi satu sama lain. Ini perilaku molekul amphiphilic menjelaskan bagaimana mereka dapat menyebar partikel nonpolar dalam air: ekor hidrokarbon dari amphiphile berinteraksi dengan partikel, seperti tetesan minyak, kotoran, atau fragmen membran lipoprotein, meliputi partikel, dan kemudian menyajikan kepala hidrofilik yang kelompok untuk fase berair.

1.2.5 Interface klinis-Molekul: Bioavailabilitas dan Obat Hidrasi

Salah satu penulis baru-baru ini ditemui seorang pria 21 tahun yang datang ke ruang gawat darurat dalam status epileptikus (berkepanjangan, kejang tidak terkontrol). Pasien ini memiliki riwayat tujuh tahun epilepsi, terkontrol dengan baik dengan obat fenitoin dengan dosis 300 mg / hari. Memang, ia tidak mengalami kejang di lebih dari setahun. Di ruang gawat darurat tingkat serum fenitoin nya adalah "tidak terdeteksi"; enam bulan sebelumnya, pengukuran rutin telah mengungkapkan tingkat fenitoin serum 68μmol / L. Dia diberi diazepam 5mg intravena (IV) dan fenitoin 1.000 mg IV. Kejang-Nya segera mereda. Ketika ditanya mengapa ia berhenti minum fenitoin dia menyatakan bahwa dia tidak, tapi sudah memakai dosis yang sama selama bertahun-tahun. Ibunya menegaskan kisah ini. Dia menyatakan bahwa ia mengambil dosis harian tentang fenitoin setiap pagi saat sarapan dan bahwa dia telah menyaksikan berbuat demikian, setiap hari selama enam tahun terakhir.

Setelah interogasi, ditemukan bahwa individu ini dibeli fenitoin dalam botol 1.000 kapsul, dalam rangka untuk menghemat uang. Dia rutin fenitoin ini disimpan di ruang bawah tanah rumahnya-lokasi-untuk yang relatif lembab dan dingin bulan pada suatu waktu; satu minggu sebelumnya, ia mulai menggunakan kapsul dari salah satu botol disimpan lama. Ketika tiga puluh "tua" kapsul dari botol baru dibuka dari 1000 kapsul ditimbang, semua memiliki massa lebih dari 295mg. Ketika kapsul tiga puluh dari pasokan baru dibeli dari "baru" fenitoin ditimbang, semua memiliki massa kurang dari 280mg. Pemeriksaan kapsul tua mengungkapkan bahwa isinya mengeras dan sedikit berubah warna. Analisis selanjutnya mengungkapkan bahwa fenitoin dalam kapsul tua itu menjadi berlebihan terhidrasi dari kelembaban lingkungan kondisi penyimpanan mereka.

Massa mengeras yang dihasilkan dari bahan obat kurang larut dalam saluran pencernaan dan dengan demikian kurang Ketersediaan hayati untuk penyerapan. Banyak faktor yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas dari molekul obat berikut penyerapan oral. Kondisi penyimpanan lembab obat dapat menyebabkan hidrasi molekul meningkat dengan kelarutan diubah bersamaan. Ketika molekul obat yang mengkristal menggunakan pelarut yang berbeda atau kondisi yang berbeda, perubahan morfologi kristal sehingga dapat mempengaruhi bioavailabilitas dan dengan demikian mengubah hasil biologis.

1.3 BENTUK (GEOMETRIK, konformasi, topologi, DAN sterik) SIFAT-SIFAT MOLEKUL OBAT

Sifat fisikokimia penting dalam menentukan kemampuan molekul obat untuk bertahan fase farmakokinetik dan untuk mencapai daerah reseptor. Interaksi pharmacophore molekul obat dengan reseptor pelengkap selama fase farmakodinamik kerja obat bergantung pada intermeshing geometris tepat dan akurat dari dua fragmen molekuler. Kontrol ketat dari geometri molekul dan bentuk sangat penting untuk proses desain obat. Pengetahuan tentang geometri molekul juga memainkan peran penting dalam pemahaman kuantitatif struktur-aktivitas hubungan selama optimasi obat (lihat bagian 3.3.2).

1.3.1 konformasional Isomer dan Aksi Obat

Konsep Isomer konformasi adalah pusat untuk setiap pertimbangan bentuk molekul. Molekul yang fleksibel mungkin ada dalam berbagai bentuk atau penurut. Isomer konformasi adalah proses dimana molekul tunggal mengalami transisi dari satu bentuk ke yang lain; sifat fisik molekul tidak berubah, hanya bentuk. Isomer konformasi ditunjukkan oleh senyawa-senyawa di mana rotasi bebas atom di sekitar ikatan kimia tidak terhambat secara signifikan.
Hambatan energi untuk transisi antara konformasi yang berbeda biasanya sangat rendah (di urutan 4-8 kJ / mol), dan mudah diatasi dengan gerak termal molekul kecuali dibuat kaku atau karena interaksi antara kelompok-kelompok nonbonding fungsional dari molekul mendukung satu conformer melalui jumlah tak terbatas orang lain. Konsep dan realitas biofisik "disukai" konformasi obat dan potensi peran mereka dalam mengikat reseptor saat ini isu-isu penting di kalangan desainer obat.

Untuk senyawa alifatik, yang terkenal proyeksi Newman digunakan untuk menunjukkan posisi relatif dari substituen pada dua atom terhubung satu sama lain (seperti dalam derivatif etana). Sebagai contoh, angka 1,9 menunjukkan beberapa kemungkinan penurut asetil kolin-. Ketika trimethylammonium-ion dan kelompok-kelompok fungsional acetoxy adalah sebagai jauh mungkin, kita berbicara tentang konformasi sepenuhnya terhuyung (keliru dan membingungkan juga disebut konformasi trans). Ketika dua kelompok tumpang tindih, mereka hilang cahayanya. Antara kedua ekstrem ini jumlah tak terbatas penurut disebut canggung (atau condong) penurut atau rotamers (isomer rotasi). Energi interaksi potensi trimethylammonium-ion dan acetoxy kelompok adalah terendah di konformasi terhuyung-huyung dan tertinggi ketika dua kelompok hilang cahayanya. Stabilitas ini rotamers biasanya berlawanan. Pengecualian untuk ini ada ketika dua kelompok fungsional menunjukkan interaksi nonbonding menguntungkan (misalnya, hidrogen-ikatan formasi).

Sejak transisi antara rotamers terjadi sangat cepat, keberadaan dari setiap conformer satu dapat dibahas dalam istilah statistik saja. Sebagai contoh, dalam molekul hidrokarbon asiklik, telah diasumsikan bahwa rantai hidrokarbon panjang ada di konformasi, terhuyung-huyung penuh diperpanjang, zigzag. Ada, bagaimanapun, kemungkinan besar juga mereka yang ada di konformasi miring, efektif mengurangi panjang statistik dari rantai karbon. Pertimbangan tersebut menjadi penting jika seseorang ingin menghitung jarak efektif antarkelompok dalam obat, yang memainkan peran dalam fit geometris dan mengikat reseptor. Misalnya, di agen antikolinergik hexamethonium (1.1) dan decamethonium (1,2), dua kelompok trimethylammonium kuaterner dihubungkan oleh enam dan sepuluh metilen (-CH2-) kelompok, masing-masing.

 Pengamatan menekankan perlunya hati-hati dalam mengusulkan geometri berbasis hipotesis ketika berhadapan dengan konformasi obat dan korelasi mereka dengan struktur reseptor, terutama ketika obat tersebut mengandung hidrokarbon asiklik segmen fleksibel dan tidak dibatasi conformationally. Banyak publikasi telah mengusulkan teknik pemetaan reseptor berdasarkan jarak antara atom-atom kunci diasumsikan (biasanya heteroatom) atau kelompok fungsional dalam obat, ditentukan oleh berkepanjangan kimia kuantum perhitungan "disukai" penurut. Demikian pula, desain sejumlah obat telah didasarkan pada asumsi dipertanyakan tentang obat-reseptor yang mengikat, semua didasarkan pada analisis konformasi.

 Penyederhanaan ini tunduk pada kritik. Peringatan seperti itu, bagaimanapun, tidak mengurangi kegunaan analisis konformasi obat, dari pentingnya menghitung jarak antarkelompok geometris, atau dari nilai potensial dari metode ini dalam desain obat dan farmakologi molekuler.

Molekul yang fleksibel yang konformasi kendala kurangnya mungkin menganggap berbagai konformasi berbeda, sehingga meningkatkan kemungkinan toksisitas obat dengan memungkinkan interaksi dengan situs reseptor yang tidak diinginkan. Desainer obat dapat mengatasi masalah ini dengan menggunakan berbagai metode untuk menurunkan derajat kebebasan konformasi. Sebagai contoh, dalam kerangka hidrokarbon obat, sebuah bagian alkana dapat digantikan oleh salah alkena atau alkuna suatu; penghalang meningkat menjadi rotasi di sekitar ikatan ganda atau triple (dibandingkan dengan ikatan tunggal) menambahkan ukuran besar kendala konformasi. Namun, salah satu teknik yang paling populer untuk mengurangi kebebasan konformasi adalah untuk menggantikan hidrokarbon asiklik fragmen dengan fragmen siklik, seperti cincin sikloheksana atau cincin aromatik.

Analisis konformasi sikloheksana dan turunannya telah dieksplorasi dengan baik. Cincin sikloheksana sendiri dapat mengasumsikan beberapa konformasi. Konformasi kursi yang lebih stabil daripada baik dalam bentuk perahu atau twist karena memungkinkan jumlah maksimum substituen ada dalam konformasi terhuyung relatif terhadap tetangga mereka. Substituen dapat mengasumsikan dua konformasi relatif terhadap bidang cincin (didefinisikan oleh atom, karbon 2 3, 5, dan 6): aksial (a), di mana mereka menunjuk ke atas atau bawah, dan ekuator (e), di mana mereka titik dalam arah lingkar cincin. Seperti cincin sikloheksana terus membalik bolak-balik antara bentuk kursi banyak, substituen pada cincin bergantian antara aksial dan ekuatorial konformasi kecuali stabil (lihat gambar 1.10).

Meskipun sikloheksana lebih conformationally kaku daripada hidrokarbon asiklik, ada beberapa cara untuk tambahan menstabilkan atau "membekukan" konformasi cincin sikloheksil.

1. Dengan tolakan elektrostatik dari dua substituen yang berdampingan (misalnya, dalam 1,2-dichlorocyclohexane, konformasi diaxial dipaksa).
2. Dengan tolakan sterik.
3. Dengan menggunakan substituen besar seperti ters-butil kelompok, yang selalu mempertahankan posisi ekuatorial.
4. Dengan menggunakan cincin sikloheksil beberapa disatukan satu sama lain.

            Penggunaan cincin beberapa disatukan adalah cara yang efektif penguncian konformasi. Struktur polisiklik, seperti decaline atau steroid, yang kaku dan mempertahankan konformasi yang stabil. Dalam sistem yang kaku seperti itu, substituen aksial dan ekuatorial dapat menampilkan isomer cis / trans tanpa kehadiran ikatan ganda; pembatasan rotasi mereka dijamin oleh sistem cincin itu sendiri. Diastereomerism juga bisa terjadi pada molekul-molekul. Dalam cyclohexanes digantikan, atau analog heterosiklik mereka, 1,2-diaxial atau setara diequatorial pasangan substituen dianggap trans, sementara pasangan aksial-khatulistiwa dianggap sebagai cis. 1,3-diequatorial substituen Namun, cis.

Sifat aksial atau khatulistiwa substituen memiliki bantalan pada reaktivitas, atau kemampuan untuk berinteraksi dengan lingkungannya. Substituen khatulistiwa lebih stabil dan kurang reaktif daripada rekan-rekan aksial mereka. Sebagai contoh, kelompok karboksil khatulistiwa adalah asam kuat daripada yang aksial karena stabilitas lebih tinggi dari ion karboksilat, sedangkan ester khatulistiwa yang terhidrolisis lebih lambat daripada yang aksial karena mereka kurang diakses proton atau ion hidroksil selama asam atau basa-dikatalisis hidrolisis . Bahkan lebih baik daripada hidrokarbon asiklik jenuh seperti sikloheksana adalah penggunaan cincin aromatik, sistem terutama poliaromatik. Struktur tak jenuh dari cincin aromatik menanamkan planarity dan kekakuan.

Obat di mana kelompok-kelompok fungsional yang ditambahkan ke sebuah cincin aromatik telah ditandai kekakuan konformasi. Dalam dunia desain obat neurologis, penggunaan struktur trisiklik yang mengandung cincin aromatik sangat umum di antipsikotik utama (misalnya, klorpromazin (1.3)), antidepresan (misalnya, amitriptyline (1.4)), dan antikonvulsan (misalnya, carbamazepine (1,5) ).

 Meskipun mereka yang luar biasa untuk mencapai planarity dan kekakuan, sistem poliaromatik mungkin datang disertai dengan risiko efek samping karsinogenisitas-. Seperti kaku, senyawa planar kadang memiliki kapasitas untuk memasukkan diri dalam asam nukleat, berpotensi merangsang kanker menyebabkan perubahan. Ketika merenungkan efek obat pada obat konformasi reseptor-interaksi, kita harus tidak lupa bahwa makromolekul reseptor juga mengalami perubahan geometri molekul, sebagaimana didalilkan oleh hipotesis induksi-fit Koshland (lihat bab 2). Karena sifat sangat lebih kompleks struktur makromolekul, sedikit yang diketahui tentang perubahan tersebut. Banyak contoh perubahan konformasi enzim selama reaksi mereka dengan substrat telah diteliti dengan baik dan dijelaskan dalam literatur, termasuk dari Carboxypeptidase, reduktase dihydrofolate, dan acetylcholinesterase (lihat bagian 7.1.2).

1.3.2 Efek sterik  pada Interaksi Obat-Reseptor

Selama interaksi geometris antara obat dan reseptor, faktor sterik sering muncul sebagai pertimbangan sangat penting. Pada kali, substituen, besar besar ditambahkan ke fragmen dalam suatu molekul obat dapat menghambat fisik geometri dari interaksi antara obat dan reseptor. Secara historis, upaya pertama untuk menyertakan efek sterik dalam studi hubungan antara struktur dan aktivitas farmakologi dari molekul adalah parameter sterik Taft (ES). Parameter ini didefinisikan sebagai perbedaan antara logaritma dari tingkat relatif dari hidrolisis asam-dikatalisis senyawa karboksimetil-tersubstitusi, dan logaritma dari tingkat hidrolisis metil asetat sebagai sebuah standar: dimana X adalah molekul atau fragmen molekul dalam pertanyaan yang kelompok karboksi-metil telah terpasang. Dengan beberapa koreksi yang disarankan oleh penulis lain, ES telah terbukti berguna dalam cukup beberapa struktur-aktivitas korelasi

Ukuran lain klasik geometri molekul substituen adalah parameter sterik Verloop. Ini dihitung dari sudut ikatan dan atom dimensi-terutama panjang kelompok substituen dan beberapa ukuran lebar mereka. Sepele seperti ini dapat suara, pertimbangan molekuler "massal" merupakan faktor penting dan sering diabaikan dalam membuat korelasi kuantitatif beberapa struktur dan aktivitas farmakologis. Balaban dkk. (1980) merancang beberapa metode terkait yang masih digunakan sampai sekarang.

1,4 sifat stereokimia molekul OBAT

Karena obat berinteraksi dengan optik aktif, makromolekul biologis asimetris seperti protein, polynucleotides, atau glikolipid bertindak sebagai reseptor, banyak dari mereka menunjukkan stereo-kimia spesifisitas. Ini berarti bahwa ada perbedaan dalam tindakan antara stereoisomer dari senyawa yang sama, dengan satu isomer menunjukkan aktivitas farmakologi sementara yang lain lebih atau kurang aktif. Pada tahun 1860, Louis Pasteur adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa jamur dan khamir dapat membedakan antara (+) - dan (-)-tartarates, memanfaatkan hanya salah satu dari dua isomer.

Oleh karena itu, saling melengkapi antara obat dan reseptor asimetris asimetris adalah sering merupakan kriteria aktivitas obat. Efek dari obat yang sangat aktif atau sangat spesifik tergantung lebih pada saling melengkapi seperti daripada yang obat lemah aktif. Kadang-kadang, stereoselektivitas obat didasarkan pada metabolisme tertentu dan preferensial salah satu isomer dari yang lain, atau pada biotransformasi yang selektif menghilangkan salah satu isomer. Seperti

ESX = logKXCOOCH3 - logKCH3COOCH3 (1,3)

1.4.1 Isomer Optical Obat

Isomer optik adalah hasil dari ketidaksimitrisan dalam substitusi molekul. Aspek dasar dari isomer optik dibahas dalam berbagai buku teks kimia organik. Isomer optik (enantiomer) mungkin memiliki aktivitas fisiologis berbeda satu sama lainnya asalkan interaksi mereka dengan reseptor atau beberapa struktur efektor lain melibatkan atom karbon asimetrik dari molekul enantiomerik dan bahwa tiga substituen yang berbeda pada atom karbon berinteraksi dengan reseptor. Hipotesis Easson Stedman mengasumsikan bahwa interaksi tiga poin memastikan stereospecificity, karena hanya salah satu enantiomer akan cocok, yang satu lainnya adalah mampu lampiran dua poin saja, seperti yang ditunjukkan pada gambar 1.13 untuk reaksi dengan reseptor planar hipotetis. Namun, adalah wajar untuk menganggap bahwa stereospecificity reseptor juga dapat mengalami perubahan ketika konformasi reseptor diubah oleh interaksi reseptor-obat.

Perbedaan dalam aksi farmakologis antara enantiomer dapat dipertimbangkan. (-)-Levorphanol (1,8), analgesik sintetis, memiliki keseimbangan yang mengikat konstan (KD) M. 10-9 (KD) adalah konstanta disosiasi, menunjukkan bahwa obat ini akan menempati setengah dari semua reseptor morfin diakses pada nanomolar konsentrasi. (+)-Dextrorphan (1.9), dengan antipoda optik (-)-levorphanol, memiliki KD dari 10-2 M, mencerminkan konsentrasi tinggi dan nonphysiological. Kualitatif, dextrorphan tidak analgesik sama sekali, tetapi sangat efektif antitusif (penekan batuk), tindakan yang sama sekali berbeda dari analgesia. (+)-Muscarine (1.10) adalah sekitar tiga lipat lebih efektif sebagai neurotransmitter kolinergik dari (-)-muscarine (1.11).

Sebuah tubuh yang sangat besar data tersedia pada selektivitas obat enantiomerik. Harus ditekankan bahwa tanda belaka (+ atau -) dari rotasi optik yang dihasilkan oleh suatu enansiomer tidak biokimia menentukan untuk aksi seperti molekul. Konfigurasi absolut dari senyawa dalam pertanyaan harus dipertimbangkan, dalam kimia organik modern Cahn-Ingold-Prelog aturan urutan yang diikuti, dan telah semakin digantikan D ambigu dan usang dan sebutan L untuk konfigurasi relatif. Sekali lagi, pembaca disebut dengan standar teks kimia organik untuk rincian. Gambar 1.11 menunjukkan dua jenis stereoisomerism relevan dengan tindakan obat. Meskipun pasangan enantiomerik obat cukup sering menunjukkan potensi yang berbeda, mereka areseldom antagonis satu sama lain, karena perbedaan dalam tindakan mereka karena perbedaan dalam sifat mengikat mereka; antagonis (lihat bagian 2.4) biasanya mengikat lebih kuat dari agonis, dan kurang aktif enansiomer dari pasangan biasanya tidak mampu menggusur yang lebih aktif dari reseptor.

Obat-orang diastereomerik memiliki dua atau lebih pusat-asimetris biasanya aktif dalam satu konfigurasi. Tidak seperti enantiomer, yang memiliki sifat fisikokimia identik, penyerapan, distribusi, reseptor yang mengikat, metabolisme, dan setiap aspek lain yang mempengaruhi aktivitas farmakologi obat yang berbeda untuk masing-masing diastereomer.

1.4.2 Enantiomer dan Aktivitas Farmakologi

            Lehman et al. (1986) menyatakan definisi stereoselektivitas dengan cara berikut: enansiomer lebih pas (yang satu dengan afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor) disebut eutomer, sedangkan satu dengan afinitas yang lebih rendah disebut distomer tersebut. Rasio aktivitas eutomer dan distomer disebut rasio eudismic, ekspresi indeks eudismic adalah Dalam serangkaian agonis dan antagonis (untuk definisi, lihat bagian 2.4), hasil bagi afinitas eudismic juga dapat didefinisikan sebagai ukuran stereoselektivitas. Karena kesalahpahaman tersebar luas, distomer dari racemate adalah sering dianggap "tidak aktif" dan tidak ada konsekuensi untuk aktivitas farmakologi, ide diperkuat oleh fakta bahwa resolusi (yaitu, pemisahan) dari rasemat secara ekonomi menguntungkan.

 Dalam, Ariens 1980 dan rekan-rekannya (Ariens et al, 1983;. Ariens, 1984, 1986) menerbitkan serangkaian buku yang berpengaruh dan kertas yang menunjukkan kesalahan dari konsep ini dan menunjukkan perlunya menggunakan enantiomer murni dalam terapi dan penelitian ; untungnya, pesan ini sekarang telah dipelajari.

 Distomer Oleh karena itu harus dipandang sebagai pengotor merupakan 50% dari jumlah total pengotor obat-an bahwa dalam sebagian besar kasus ini tidak berarti efek yang tidak diinginkan

Kemungkinan distomer adalah sebagai berikut "lembam."

1. Ini memberikan kontribusi untuk efek samping.
2. Ini melawan aksi farmakologi dari eutomer tersebut.
3. Hal ini dimetabolisme menjadi senyawa dengan aktivitas yang tidak menguntungkan.
4. Hal ini dimetabolisme untuk produk beracun.

            Namun, ada kasus di mana penggunaan racemate memiliki keuntungan, kadang-kadang lebih kuat dari salah satu enantiomer digunakan secara terpisah (misalnya, isothipendyl antihistamin), atau distomer diubah menjadi eutomer in vivo (anti-inflamasi obat ibuprofen). Memang, pemisahan enantiomer seringkali sulit dan mahal. Namun, sekarang kita berada di abad ke-21, kebutuhan obat optik aktif mampu interaksi dengan reseptor obat stereospesifik merupakan prasyarat yang diakui dalam desain obat.

EI = log affinityEu - affinityDist log (1,4)

1.4.3 Isomer geometrik Obat

Cis / trans isomer adalah hasil rotasi dibatasi sepanjang karena ikatan kimia untuk ganda obligasi atau sistem cincin kaku pada molekul isomer. Ini isomer tidak gambar cermin dan memiliki sifat fisikokimia yang sangat berbeda, seperti tercermin dalam aktivitas farmakologi mereka. Karena kelompok-kelompok fungsional dalam molekul-molekul dipisahkan oleh jarak yang berbeda dalam isomer yang berbeda, mereka tidak dapat sebagai aturan untuk mengikat reseptor yang sama. Oleh karena itu, isomer geometris seperti mungkin menarik untuk ahli kimia obat.

Dalam sistem biologis, ada sejumlah contoh tentang pentingnya isomerisasi cis / trans. Mata manusia mengandung salah satu contoh yang paling penting. Sel-sel batang dan sel kerucut adalah dua jenis cahaya-sensitif sel reseptor di retina manusia. Tiga juta sel batang mengaktifkan visi dalam cahaya redup, 100 juta sel kerucut ijin persepsi warna dan visi dalam cahaya terang. Dalam sel-sel batang, 11-cis-retinal (1,12) diubah menjadi rhodopsin molekul cahaya-sensitif. Ketika sel-sel batang yang terkena cahaya, isomerisasi dari C11-C12 ikatan rangkap terjadi, yang mengarah ke produksi-trans rhodopsin, disebut metarhodopsin, yang berisi semua-trans-retina (1,13). Ini isomerisasi cis / trans rhodopsin menyebabkan perubahan dalam geometri molekul, yang pada gilirannya menghasilkan impuls saraf yang otak merasakan sebagai visi. Tanpa cahaya, ini isomerisasi cis / trans akan mengambil 1100 tahun, dengan cahaya, itu terjadi dalam 10-11 detik.

 Menggunakan aturan urutan Cahn-Ingold-Prelog, Blackwood et al. (1968) dirancang suatu sistem untuk memungkinkan sebuah jelas "mutlak" tugas cis / trans (atau syn / anti dalam kasus C == obligasi N) isomer. Sebagai contoh, senyawa == CHCl CBrI tidak dapat disebutkan dengan jelas dengan aturan klasik. Namun, setelah prioritas substituen pada masing-masing atom karbon ditentukan (menggunakan aturan urutan), konfigurasi di mana dua substituen kebohongan prioritas yang lebih tinggi pada sisi yang sama disebut isomer Z (untuk zusammen, yang berarti "bersama" dalam bahasa Jerman ). Konfigurasi di mana substituen tersebut terletak pada sisi-situs oposisi ditunjuk sebagai isomer E (untuk entgegen, yang berarti "yang berlawanan").

1,5 ELEKTRONIK DARI SIFAT MOLEKUL OBAT

Geometri yang benar, konformasi, dan stereokimia dari molekul izin untuk mendapatkan akses ke reseptor mikro. Namun, struktur elektronik dari molekul yang memungkinkan ikatan, elektrostatik hidrogen, dan obat-reseptor yang mengikat interaksi untuk benar-benar terjadi. Struktur kimia dari molekul obat, reaktivitas kimia, dan kemampuannya untuk berinteraksi dengan reseptor pada akhirnya tergantung pada struktur-dalam elektronik pengaturan, sifat, dan interaksi elektron dalam molekul. Secara umum, efek distribusi elektron dalam senyawa organik dapat langsung (jarak dekat) atau tidak langsung (jarak jauh).

Efek elektronik langsung terutama keprihatinan ikatan kovalen, yang melibatkan tumpang tindih orbital elektron. "Kekuatan" ikatan kovalen, jarak interatomik direntang oleh obligasi ini, dan konstanta disosiasi semua konsekuensi langsung dari sifat elektron kovalen. Pasangan elektron dari heteroatom nonbonding seperti O, N, S, dan P juga memainkan peran penting dalam karakteristik obat. Mereka merupakan dasar interaksi noncovalent seperti ikatan hidrogen (yang, sebagaimana telah dibahas, memiliki efek mendalam pada karakteristik hidrofilik atau lipofilik molekul), biaya pembentukan mentransfer kompleks, dan pembentukan ikatan ion. Dalam semua fenomena ini, pasangan elektron nonbonding berpartisipasi dalam interaksi donor-akseptor.

 Efek elektronik tidak langsung terjadi selama jangkauan yang lebih panjang daripada efek langsung, tidak memerlukan tumpang tindih orbital. Interaksi ion elektrostatik termasuk sebagian di dalam kategori ini, karena efek ionik antar-kekuatan berkurang dengan kuadrat jarak di mana mereka bertindak. Pasukan induktif seperti van der Waals obligasi dan momen dipol adalah hasil dari polarisasi atau polarisabilitas-distorsi permanen atau diinduksi dari distribusi elektron dalam molekul. Kekuatan ini sangat penting dalam studi kuantitatif struktur-aktivitas hubungan (QSAR) karena efek elektronik substituen dapat, oleh resonansi atau efek induktif atau lapangan, mengubah sifat stereoelectronic molekul dan dengan demikian mempengaruhi aktivitas biologisnya.

 
1.5.1 Mengukur Properti Elektronik Molekul Obat:, The Korelasi Hammet

Ada banyak usaha untuk mengukur sifat elektronik dari molekul obat. Korelasi Hammet adalah di antara yang pertama yang akan digunakan dan mewakili cara klasik untuk mengukur sifat elektronik. Korelasi Hammet (Hammet, 1970) mengungkapkan secara kuantitatif hubungan antara reaktivitas kimia dan sifat elektron-elektron-menyumbangkan atau menerima suatu substituen. Secara historis, mereka telah mungkin indeks elektronik yang paling banyak digunakan dalam studi QSAR obat. Konstanta substituen Hammet (σ) pada awalnya ditetapkan untuk tujuan mengukur pengaruh substituen pada konstanta disosiasi asam benzoat:

logKX / KH = σ (1,5)

dimana KX adalah tetapan disosiasi asam benzoat membawa substituen X, KH adalah tetapan disosiasi asam benzoat tersubstitusi. Menarik elektron-substituen memiliki nilai σ positif, sedangkan elektron-menyumbangkan substituen (-OH,-OCH3,-NH2,-CH3) memiliki negatif σ. Nilai σ juga bervariasi berdasarkan apakah substituen berada dalam meta atau posisi para. Substituen Ortho tunduk pada gangguan terlalu banyak dan tidak digunakan dalam menghitung σ. Tabel nilai σ rinci dapat ditemukan dalam karya Chu (1980) dan Albert (1985).

Konstanta substituen Hammet mencakup efek baik induktif dan resonansi (yaitu, pengaruh elektronik dimediasi melalui ruang dan melalui obligasi terkonjugasi). Dalam kasus asam benzoat, konjugasi langsung tidak mungkin, tetapi dalam satu hibrida resonansi, seperti yang ditunjukkan pada gambar 1.14, elektron-menarik kelompok nitro menempatkan muatan positif pada karbon C-1, sehingga menstabilkan ion karboksilat dan mengurangi pKa dari asam diganti. Elektron-kelompok hidroksil fenolik menyumbangkan, di sisi lain, anion karboksilat mendestabilkan oleh tolakan muatan, membuat asam  lemah. pengganti

1.5.2 Ionisasi Molekul Obat

Ionisasi adalah properti lain yang penting dari struktur elektronik dari molekul obat. PKa obat adalah penting untuk aktivitas farmakologi sejak itu mempengaruhi baik penyerapan dan bagian obat melalui membran sel. Dalam beberapa kasus, hanya bentuk ionik dari obat aktif dalam kondisi biologis.

 Obat transportasi selama fase farmakokinetik merupakan kompromi antara kelarutan meningkat dari bentuk terionisasi obat dan peningkatan kemampuan dari bentuk terionisasi non untuk menembus lapisan ganda lipid membran sel. Obat A harus menyeberang banyak hambatan lemak karena perjalanan ke reseptor yang situsnya tindakan. Namun membran sel mengandung banyak spesies ion (fosfolipid, protein) yang dapat mengusir atau mengikat obat ionik, dan saluran ion, biasanya dilapisi dengan kelompok fungsional kutub, dapat bertindak secara analog. Obat ionik juga lebih terhidrasi, mereka karenanya dapat "bulkier" dibandingkan obat nonionik.

Sebagai aturan praktis, obat melewati membran dalam bentuk tidak terdisosiasi, tetapi bertindak sebagai ion (jika ionisasi adalah sebuah kemungkinan). Sebuah pKa di kisaran 6-8 Oleh karena itu tampaknya paling menguntungkan, karena spesies nonionized yang melewati membran lipid memiliki probabilitas yang baik menjadi terionisasi dan aktif dalam rentang pKa. Pertimbangan ini tidak berhubungan dengan senyawa yang aktif diangkut melalui membran tersebut.

Gelar tinggi dapat mencegah ionisasi obat dari yang diserap dari saluran pencernaan dan dengan demikian mengurangi toksisitas sistemik mereka. Ini merupakan keuntungan dalam kasus disinfektan eksternal diterapkan atau sulfanilamides antibakteri, yang dimaksudkan untuk tetap berada di saluran usus untuk melawan infeksi. Juga, beberapa aminoacridine antibakteri turunan yang aktif hanya bila sepenuhnya terionisasi. Para agen bakteriostatik sekarang usang intercalate (posisi atau menjalin sendiri) antara pasangan basa DNA. Kation obat ini, diperoleh dengan protonasi gugus amino, kemudian membentuk garam dengan ion fosfat DNA, penahan obat kuat dalam posisi. Ionisasi juga dapat memainkan peran dalam interaksi elektrostatik antara obat ionik dan rantai samping protein reseptor terionisasi obat. Karena itu, ketika melakukan percobaan pada obat-reseptor yang mengikat, disarankan untuk mengatur pemisahan protein dengan menggunakan buffer. Derajat ionisasi senyawa apapun dapat dengan mudah dihitung dari persamaan Henderson-Hasselbach:

% Terionisasi = 100 / (1 + antilog [pH - pKa]) (1,6)

1.5.3 Distribusi elektron di Molekul Obat

Baru-baru ini, berbagai metode lainnya telah dikembangkan untuk menggambarkan sifat distribusi elektronik molekul obat. Distribusi elektron dalam molekul dapat diperkirakan atau ditentukan dengan metode eksperimental seperti dipol-saat pengukuran, metode NMR, atau difraksi sinar-X. Metode terakhir menyediakan sangat akurat kepadatan elektron-peta, tetapi hanya molekul dalam keadaan padat, tetapi tidak dapat digunakan untuk menyediakan peta dari conformers nonequilibrium sebuah molekul dalam larutan fisiologis.

 Untuk memberikan penilaian dengan mudah diperoleh namun ketat sifat distribusi elektron, perhitungan mekanika kuantum sekarang bekerja (lihat bagian 1.6). Molekul perhitungan mekanika kuantum memberikan beberapa metode untuk menghitung energi orbital atom, orbital atom menggabungkan individu menjadi orbital molekul, dan berasal dari kedua probabilitas menemukan sebuah elektron pada atom apapun dalam molekul-yang sama saja untuk menentukan kerapatan elektron di setiap atom. Ada beberapa metode untuk melakukan hal ini, dengan berbagai tingkat kecanggihan, kehandalan akurasi, dan. Perhitungan ini memungkinkan kuantifikasi dari densitas muatan pada setiap atom dalam molekul obat. Nilai densitas elektron seperti atom dapat digunakan saat berhubungan struktur molekul dengan aktivitas biologis selama proses optimasi obat molekuler.

Selain memberikan nilai untuk kepadatan muatan pada atom individu, perhitungan mekanika kuantum juga dapat digunakan untuk menentukan energi orbital terdelokalisasi; nilai-nilai energi tersebut dapat juga digunakan ketika berhubungan dengan aktivitas struktur molekul farmakologis. Energi dari orbital terdelokalisasi telah menarik minat yang cukup besar sejak awal 1960-an, ketika Szent-Gyorgyi (1960), dalam buku brilian rintisannya pada biologi submolecular, mengarahkan perhatian untuk biaya transfer kompleks (lihat bagian 2.3.5).

 Energi dari orbital molekul tertinggi diduduki (HOMO) dan orbital molekul terendah kosong (LUMO) adalah ukuran elektron-donor dan akseptor elektron-kapasitas, masing-masing, dan akibatnya menentukan donor dan akseptor dalam biaya-reaksi transfer. HOMO dan LUMO juga perkiraan handal dari sifat mengurangi atau oksidasi molekul. Mereka dinyatakan dalam satuan β (kuantum-energi kimia parameter yang nilainya bervariasi dari 150 sampai 300U/mol). Nilai numerik yang lebih kecil dari HOMO (angka positif), semakin baik molekul adalah sebagai donor elektron, karena jumlah kecil mengindikasikan bahwa lebih sedikit energi yang diperlukan untuk menghilangkan elektron dari itu.

Demikian juga, semakin kecil besarnya LUMO (angka negatif), yang lebih stabil orbital untuk elektron yang masuk, yang mendukung akseptor elektron-karakteristik. Jadi, dengan memeriksa nilai-nilai numerik dari HOMO dan LUMO dari sepasang molekul obat, satu dapat sering memutuskan apakah sebuah kompleks transfer muatan dapat dibentuk, dan yang akan menjadi senyawa donor dan akseptor yang. Selain memberikan wawasan tentang korelasi struktur molekul dengan bioaktivitas farmakologis, mekanika kuantum perhitungan distribusi elektron juga dapat digunakan untuk memahami dasar molekuler dari toksisitas obat. Sebagai contoh, keseluruhan p-elektron hidrokarbon polisiklik kepadatan secara tradisional diasumsikan berkorelasi dengan karsinogenisitas senyawa ini. Menurut hipotesis ini, daerah reaktif didefinisikan pada molekul menjalani metabolisme intermediet reaktif membentuk seperti epoksida, yang bereaksi dengan konstituen sel seperti atom nitrogen dasar dalam asam nukleat. Meskipun model ini telah banyak dikutip dalam literatur, adalah tepat untuk memperingatkan pembaca bahwa, bagaimanapun menarik, itu adalah serius dipertanyakan. Namun, p-elektron kerapatan sangat penting dalam reaktivitas kimia cincin aromatik.

1,6 MEMPREDIKSI ATAS SIFAT-SIFAT MOLEKUL OBAT: MEKANIKA KUANTUM DAN MEKANIKA MOLEKULER

Ketika dihadapkan dengan tugas merancang obat-obatan, itu akan sangat menyenangkan untuk memiliki untuk memprediksi sifat-sifat molekul obat sebelum harus benar-benar mensintesis dan menyucikan mereka. Penyusunan molekul sintetik baru yang menantang, memakan waktu, dan mahal. Kimia teori, dikombinasikan dengan metode komputasi yang modern, menawarkan solusi yang kuat untuk ini dilema prediksi.
Docking obat dengan situs reseptor adalah suatu interaksi yang tepat antara dua molekul. Keberhasilan interaksi ini tergantung pada geometri, konformasi dan sifat elektronik dari dua molekul. Merancang obat-obatan memerlukan teknik untuk menentukan dan memprediksi geometri, konformasi, dan sifat elektronik dari kedua molekul kecil (yaitu, obat dengan berat molekul kurang dari 800) dan makromolekul (yaitu, protein reseptor.) Farmakologi Quantum dan perhitungan pemodelan molekul teknik tersebut..

 Pemodelan molekul adalah evaluasi sifat molekul dan struktur menggunakan kimia komputasi dan grafis molekul untuk menyediakan tiga-dimensi visu-penginstitusian dan representasi molekul. Quantum farmakologi adalah aplikasi dari metode kimia komputasi modern untuk memahami kerja obat pada tingkat molekul dan atom perbaikan struktural. CADD (dibantu komputer desain obat) dan CAMD (komputer-aided desain molekul) adalah kerja komputer-dibantu teknik untuk desain, menemukan, dan molekul bioaktif sebagai obat mengoptimalkan putatif.

Pemodelan molekul dan perhitungan farmakologi kuantum telah muncul sebagai teknik yang sangat penting dalam kimia obat modern. Sebuah tinjauan kertas desain obat dalam Journal of Obat Kimia dan farmasi makalah yang relevan dalam Journal of American Chemical Society, yang meliputi tahun 2000, mengungkapkan bahwa 43% dari makalah ini mencakup teknik kimia komputasi dalam desain mereka dan analisis molekul obat tindakan. Jelas fajar abad ke-21 telah menekankan pentingnya tumbuh secara eksponensial pemodelan molekul dan farmakologi kuantum dalam desain obat. Oleh karena itu, pemahaman dasar kimia obat di era modern membutuhkan apresiasi dari dasar-dasar mekanika kuantum, mekanika molekular, dan teknik lain dari kimia komputasi yang diterapkan untuk desain obat. Para ahli kimia obat yang menggunakan com-secara komersial program komputer yang tersedia untuk obat desain seharusnya tidak memperlakukan mereka hanya sebagai "kotak hitam," dan harus memiliki beberapa wawasan ke dasar konseptual mereka.

 
1.6.1 Metode Farmakologi Quantum untuk Optimasi Geometri Molekul: Mekanika Kuantum

, Mekanika Molekuler, QM / MM Perhitungan

Tujuan pertama dan utama dari kuantum farmakologi adalah untuk memprediksi dan menentukan geometri molekul obat yang optimal dan reseptor obat. Ini adalah yang terbaik dicapai dengan menggunakan "mekanika" metode yang memungkinkan geometri molekul diekspresikan sebagai fungsi energi. Dengan meminimalkan fungsi energi, satu dapat memastikan geometri molekul optimal. Mekanika kuantum dan mekanika molekular adalah dominan "mekanik" metode dalam kuantum farmakologi (lihat gambar 1.12).

1.6.1.1 Quantum Mekanika

Persamaan Schrödinger adalah pusat dari mekanika kuantum dan terletak di jantung banyak ilmu pengetahuan modern. Dalam bentuk yang paling sederhana, persamaan Schrödinger dapat direpresentasikan sebagai

Hψ = Eψ (1,7)
di mana ψ adalah fungsi gelombang, E adalah energi dari sistem, dan H (yang "operator Hamiltonian") adalah notasi singkat untuk fungsi operator matematika yang beroperasi pada fungsi matematika lainnya. Setelah fungsi gelombang ini dikenal untuk sistem tertentu, maka setiap properti fisik mungkin pada prinsipnya ditentukan untuk sistem itu. Namun, ψ adalah fungsi matematika yang normal, ia tidak memiliki sifat matematika khusus.

Jika sistem yang sedang dipelajari adalah atom hidrogen sederhana dengan elektron tunggal di luar inti bermuatan positif, persamaan Schrödinger dapat diselesaikan tepat. Para fungsi gelombang yang memenuhi persamaan Schrödinger untuk atom hidrogen sederhana yang disebut orbital, sebuah orbital atom hidrogenik Oleh karena itu fungsi tiga dimensi matematika dari yang satu dapat menghitung energi dan sifat lain dari elektron tunggal. Untuk atom tunggal yang mengandung beberapa elektron (polyelectronic mono-atom sistem), fungsi gelombang untuk atom (ψ) adalah produk dari fungsi gelombang satu-elektron (χi), satu untuk setiap elektron. Untuk molekul yang mengandung atom beberapa (polyelectronic, sistem molekul poliatomik) fungsi gelombang untuk molekul (Ψ) adalah produk dari fungsi gelombang satu-elektron (φi), di mana φ adalah fungsi tiga dimensi matematika yang mewakili energi dan sifat dari suatu elektron dalam molekul, dan di mana molekul tidak diketahui orbital φ dapat direpresentasikan sebagai kombinasi linear dari fungsi orbital atom dikenal (χi).

Dalam farmakologi kuantum, tujuannya adalah untuk menentukan fungsi gelombang Ψ untuk molekul obat sehingga energi dan sifat obat dapat dihitung. Namun, persamaan Schrödinger mungkin tidak persis diselesaikan hanya untuk atom hidrogen. Tidaklah mungkin untuk memberikan solusi matematika yang tepat untuk fungsi gelombang dari seluruh molekul. Dengan demikian, perhitungan mekanika kuantum yang menyediakan perkiraan solusi, tetapi tidak tepat, karena fungsi gelombang molekul obat bekerja, ini kira-mate metode ini disebut perhitungan orbital molekul.

Dalam perhitungan orbital molekul, yang φ orbital molekul direpresentasikan sebagai kombinasi linear orbital atom fungsi (χi). Berbagai fungsi matematika yang berbeda dapat digunakan untuk mewakili fungsi-fungsi orbital atom. Jika fungsi matematika yang sangat canggih yang digunakan, maka jawaban yang dihasilkan lebih tinggi dalam kualitas, memberikan energi yang sangat akurat dan geometri untuk molekul obat yang sedang dipelajari, namun, perhitungan tersebut dapat sangat mahal dalam hal waktu komputer yang diperlukan. Jika fungsi matematika sederhana yang digunakan, dapat dihitung lebih cepat, tapi akan memberikan perkiraan lebih kasar dari sifat numerik dari fungsi orbital atom yang ini berupaya untuk mewakili. Klasik, jenis yang paling jelas dari fungsi matematika yang digunakan untuk mewakili orbital atom disebut orbital Slater-jenis. Jika seseorang menggunakan Slater-jenis fungsi untuk masing-masing orbital atom yang dipenuhi (misalnya, untuk karbon menggunakan 1s, 2s, dan orbital 2p atom), kemudian set fungsi yang dihasilkan disebut sebagai basis set.

Istilah basis set berlaku untuk satu set fungsi matematika yang digunakan untuk menggambarkan bentuk orbital dalam atom. Perhitungan orbital molekul dapat dibagi menjadi dua jenis: ab initio dan semi-empiris. Para ab initio istilah disayangkan pilihan kata-kata karena memberikan ide yang keliru tentang kualitas; bagaimanapun, digunakan secara universal untuk gelombang orbital molekul-fungsi perhitungan yang secara eksplisit mempertimbangkan semua elektron dalam molekul obat. Abinitio perhitungan dapat dilakukan pada berbagai tingkat basis set. Semakin tinggi tingkat basis set, semakin besar kemungkinan akan perhitungan mereproduksi pengamatan eksperimental, seperti panjang ikatan ditentukan dari sinar-X metode kristalografi. Tidak mengherankan, literatur kimia obat saat ini berisi banyak contoh di mana perhitungan menggunakan metode farmakologi kuantum ab initio telah digunakan untuk memahami sifat-sifat molekul obat.

Meskipun panjang waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan mereka, perhitungan ab initio sendiri tidak selalu berhasil dalam mereproduksi pengamatan eksperimental dan memang membutuhkan waktu calculational berkepanjangan. Untuk mengatasi potensi masalah, upaya besar telah dikeluarkan untuk merancang apa yang disebut semi-empiris perhitungan orbital molekul. Semi-empiris metode menggunakan berbagai pendekatan dan asumsi untuk mengurangi kompleksitas matematika dan dengan demikian waktu yang dibutuhkan untuk perhitungan. Biasanya, semi-empiris perhitungan hanya mempertimbangkan valensi elektron shell.

Inti elektron, seperti elektron 1s, diabaikan dengan asumsi bahwa mereka bermain sedikit jika ada peran dalam proses biologi dan biokimia. Untuk mengimbangi mengabaikan elektron inti, parameter yang diperoleh secara empiris dimasukkan ke dalam perhitungan, ini "fudge faktor" membantu perhitungan semi-empiris untuk mereproduksi hasil eksperimen sementara mengabaikan untuk menghitung jumlah persamaan integral sulit yang akan hadir dalam matematika ab initio formulasi. Hal ini tidak biasa untuk semi-empiris perhitungan untuk menjalankan 2 sampai 3 kali lebih cepat daripada perhitungan ab initio. Ada beberapa jenis semi-empiris perhitungan. Secara historis, CNDO (mengabaikan lengkap tumpang tindih diferensial) dan INDO (mengabaikan menengah tumpang tindih diferensial) parameterizations digunakan. Metode ini pertama agak kasar dan terbukti menjadi nilai yang kecil dalam kimia dan farmakologi obat kuantum. Baru-baru ini, parameterizations seperti AM1 dan PM3 menghasilkan hasil yang mengesankan bila dibandingkan dengan berbagai diamati eksperimental. AM1 dan PM3 semi-empiris perhitungan telah digunakan dengan berhasil selama 5 sampai 10 tahun terakhir untuk model berbagai obat dan obat-reseptor interaksi, dan utilitas mereka dalam perhitungan kuantum farmakologi terus dieksplorasi dan diperluas.

1.6.1.2 Molekuler Mekanika

Mekanika molekul didasarkan pada prinsip-prinsip mekanika klasik, daripada mereka mekanika kuantum. Mekanika kuantum didasarkan pada pertimbangan eksplisit elektron dan sifat elektron. Mekanika molekul, di sisi lain, tidak menganggap elektron secara eksplisit. Dalam mekanika molekul, atom dianggap sebagai bola dpt dilembungkan, bantalan biaya, dan terhubung ke bola dpt dilembungkan lain melalui mata air. Matematika mekanika molekul dengan demikian cepat dan sepele, yang membuat teknik yang ideal untuk pengobatan makromolekul farmasi yang relevan.

Mekanisme molekular merujuk pada metode calculational sangat parameter yang mengarah pada geometri akurat dan energi relatif akurat untuk konformasi yang berbeda dari molekul. Prosedur mekanika molekul menggunakan persamaan fundamental dari spektroskopi getaran, dan merupakan evolusi alami dari gagasan bahwa atom yang diselenggarakan bersama oleh ikatan dan interaksi antara atom-atom tambahan ada nonbonded. Ide penting dari mekanika molekular adalah bahwa mol-cule adalah kumpulan partikel yang diselenggarakan bersama oleh pasukan elastis atau harmonik, yang dapat didefinisikan secara individual dalam hal fungsi energi potensial. Jumlah  energi potensial persamaan ini terdiri dari berbagai fungsi energi multidimensi disebut medan kekuatan, yang menggambarkan gaya memulihkan yang bekerja pada molekul ketika energi potensial minimal terganggu.

Pendekatan medan gaya beranggapan bahwa obligasi memiliki panjang alami dan sudut, dan bahwa geometri molekul rileks mereka untuk menganggap nilai-nilai ini. Penggabungan van der Waals fungsi potensial dan istilah elektrostatik memungkinkan masuknya interaksi sterik dan efek elektrostatik. Dalam sistem tegang, molekul akan berubah bentuk dengan cara yang diprediksi, dengan energi regangan yang dapat mudah dihitung. Jadi mekanika molekular menggunakan set yang diperoleh secara empiris sederhana persamaan mekanik klasik, dan pada prinsipnya cocok untuk menyediakan akurat suatu struktur apriori dan energi untuk obat, peptida, atau molekul lain yang menarik farmakologis.

Mekanika molekul terletak konseptual antara mekanika kuantum dan mekanika klasik, dalam data yang diperoleh dari perhitungan kuantum mekanik yang dimasukkan ke dalam kerangka teoritis dibentuk oleh persamaan klasik gerak. Pendekatan Born-Oppenheimer, yang digunakan dalam mekanika kuantum, menyatakan bahwa persamaan Schrödinger dapat dipisahkan menjadi bagian yang menggambarkan gerak elektron dan bagian yang menggambarkan gerak inti, dan bahwa ini dapat diobati secara independen.

Mekanika kuantum berkaitan dengan sifat-sifat elektron; mekanika molekul berkaitan dengan inti atom, sementara elektron diperlakukan secara elektrostatik klasik. Inti dari mekanika kuantum adalah persamaan Schrödinger, jantung mekanika molekular adalah persamaan medan gaya. Sebuah molekul yang khas medan gaya mekanika adalah
ditunjukkan di bawah ini: Bentuk Umum dari persamaan medan gaya:
 
 
mana Vr mewakili energi ikatan panjang, Vθ merupakan energi ikatan sudut, Vω mewakili energi dihedral sudut, dan Vnb mewakili energi interaksi non-ikatan (van der Waals dan elektrostatik), dan VHB mewakili interaksi ikatan hidrogen. Biasanya, obligasi peregangan dan pembengkokan fungsi berasal dari potensi harmonik hukum Hooke, sebuah seri Fourier dipotong pendekatan energi torsi memungkinkan reproduksi yang akurat dari preferensi konformasi.

Metode mekanika molekul sangat bergantung parameter. Sebuah persamaan medan gaya yang telah secara empiris parameter untuk menghitung peptida peptida harus digunakan, tetapi tidak dapat diterapkan untuk asam nukleat tanpa kembali parameter untuk kelas tertentu dari molekul. Untungnya, molekul organik yang paling kecil, dengan berat molekul kurang dari 800, berbagi sifat yang sama. Oleh karena itu, medan gaya yang telah parameter untuk satu kelas molekul obat biasanya dapat dipindahkan ke kelas lain dari molekul obat. Dalam obat kimia dan farmakologi kuantum, sejumlah medan gaya saat ini menikmati digunakan secara luas. Para medan gaya MM2/MM3/MMX saat ini banyak digunakan untuk molekul kecil, sementara AMBER dan CHARMM digunakan untuk makromolekul seperti peptida dan asam nukleat.

1.6.1.3 QM / MM Perhitungan

Kedua mekanika kuantum dan mekanika molekul memungkinkan optimasi geometri molekul. Namun, metode masing-masing memiliki kekuatan dan kelemahan. Mekanik perhitungan molekul sangat cepat dan efisien dalam memberikan informasi tentang geometri molekul (terutama makromolekul a); sayangnya, mekanika molekul tidak memberikan informasi yang berguna tentang sifat-sifat elektronik dari molekul obat. Mekanika kuantum, di sisi lain, menyediakan informasi elektronik rinci, tetapi sangat lambat dan tidak efisien dalam berurusan dengan molekul yang lebih besar. Untuk perhitungan rinci pada molekul kecil, ab initio tinggi tingkat orbital molekul kuantum mekanik perhitungan lebih disukai. Untuk perhitungan pada molekul yang lebih besar, termasuk obat peptidic atau reseptor obat, mekanika molekul lebih disukai. Untuk molekul kecil yang sangat fleksibel, seseorang mungkin ingin menghitung konformasi yang berbeda dari molekul yang sama. Untuk masalah seperti itu, serangkaian awal perhitungan mekanika molekuler untuk mengidentifikasi sejumlah kecil energi yang rendah penurut, sebelum melakukan perhitungan mekanika kuantum, dapat diindikasikan.

 Di lain waktu, mekanika kuantum dan mekanika molekular dapat digunakan bersama-sama dalam harmoni. Ini adalah yang disebut perhitungan QM / MM yang telah menjadi populer selama beberapa tahun terakhir. Jika seseorang ingin menggunakan perhitungan kuantum untuk mensimulasikan farmakologi obat berinteraksi dengan situs pada protein reseptor, perhitungan tersebut memiliki kedua molekul kecil dan komponen molekul besar. Untuk pendekatan masalah ini, satu menggunakan QM perhitungan "bersarang" dalam perhitungan MM. Protein keseluruhan dipelajari dengan menggunakan kalkulasi mekanika molekul, namun, wilayah kecil di sekitar situs reseptor (dan obat berinteraksi dengan reseptor yang melalui interaksi elektrostatik) adalah ab initio dipelajari dengan menggunakan perhitungan kuantum mekanik. Kawasan penengah antara kedua zona dan pada antarmuka antara daerah mekanika molekul dioptimalkan dan mekanika kuantum daerah dioptimalkan dapat dipelajari dengan menggunakan semi-empiris antara perhitungan orbital molekul.

1.6.1.4 Algoritma Meminimalkan Energi

Apakah satu adalah dengan menggunakan persamaan Schrödinger mekanika kuantum atau bidang persamaan gaya mekanika molekular, kedua pendekatan harus digunakan dalam hubungannya dengan algoritma minimisasi energi. Kedua pendekatan mekanik menyediakan energi tunggal untuk geometri tertentu molekul tunggal, yaitu, mereka mengungkapkan geometri sebagai fungsi dari energi-fungsi mendefinisikan permukaan energi seperti bahwa semua kemungkinan geometri molekul didefinisikan oleh sebuah titik pada permukaan energi. Untuk mendapatkan geometri yang optimal, seseorang harus meminimalkan fungsi energi

(seperti yang didefinisikan oleh persamaan Schrödinger baik atau medan gaya), yaitu, seseorang harus menemukan titik terendah atau sumur terdalam pada permukaan energi. Ini adalah masalah multi-dimensi rumit oleh kehadiran banyak palung energi lokal pada permukaan energi yang minimum dalam arti matematis, tetapi yang lebih tinggi dalam energi daripada energi minimum satu tunggal global. Banyak algoritma minimisasi digunakan saat ini didasarkan pada metode keturunan baik curam atau metode Newton-Raphson, yang membutuhkan informasi derivatif pertama dan kedua tentang permukaan energi, masing-masing. Metode keturunan curam lebih unggul jika geometri mulai dari molekul obat di bawah pertimbangan jauh dari minimum global pada permukaan energi. Metode Newton-Raphson, di sisi lain, adalah unggul bila fine-tuning geometri dari molekul obat dalam kedalaman dari permukaan energi dengan baik. Dua metode yang sering digunakan dalam urutan, dengan metode yang digunakan keturunan curam sebelum akhir optimasi dengan metode Newton-Raphson.

 
1.6.2 Metode Farmakologi Quantum untuk Analisis konformasional: Metode Monte Carlo, Dinamika Molekuler, Algoritma Genetika

Kemampuan molekul obat untuk berinteraksi dengan reseptor adalah tidak hanya tergantung pada geometri dari molekul obat (seperti yang didefinisikan oleh panjang ikatan, sudut ikatan, dan jarak interatomik), tetapi juga pada konformasi molekul (seperti yang didefinisikan oleh rotasi sekitar sudut torsi). Jika molekul obat yang diteliti adalah "besar dan floppy" (yakni, itu adalah conformationally labil dan ada dalam keluarga penurut energi rendah), sulit untuk mengidentifikasi conformer energi terendah menggunakan kuantum farmakologi perhitungan tions. Misalnya, jika obat yang diduga sedang dipelajari adalah hexapeptide, ia akan ada di aneka bentuk energi rendah; permukaan energi potensial hexapeptide akan memiliki banyak, banyak sumur energi yang rendah, dan mencoba untuk mengidentifikasi minimum energi global (energi terendah juga) adalah tugas yang menantang. Permukaan energi tersebut dapat memiliki miliaran sumur energi yang rendah, dan mencoba untuk mengidentifikasi energi terendah baik tunggal adalah masalah menuntut komputasi. Masalah ini kadang-kadang disebut sebagai masalah beberapa minima. Masalah beberapa minima juga menjelaskan ketidakmampuan kita untuk memprediksi protein folding ketika informasi kita hanya awal adalah urutan asam amino utama dari protein.

Ada ada sejumlah teknik untuk mengatasi masalah beberapa minima ketika mencoba untuk mengidentifikasi conformer energi terendah untuk obat fleksibel atau untuk protein reseptor. Teknik-teknik ini adalah metode kimia komputasi yang memungkinkan seseorang untuk "pencarian ruang konformasi" dari molekul obat disket atau protein di bawah studi. Metode Monte Carlo adalah salah satu metode pertama digunakan untuk mencari ruang konformasi, yang telah diadaptasi dari mekanika statistik klasik. Menggunakan metode ini, bergerak acak dibuat untuk ikatan diputar dari sebuah molekul terisolasi. Kemudian, dengan menggunakan prosedur sampling Metropolis, adalah mungkin untuk menghasilkan sejumlah besar konformasi yang sesuai. Spektrum konformasi diterima kemudian energi diminimalkan (menggunakan mekanika kuantum atau molekul pendekatan mekanik, seperti dibahas di atas), dan peringkat oleh energi. Meskipun diperlukan untuk menghasilkan sejumlah besar konformasi, pada prinsipnya adalah mungkin, dalam jangka waktu user-defined, untuk mencapai sampel yang representatif dari rendah-energi ruang konformasi.

Metode kedua, banyak digunakan untuk mencari ruang konformasi adalah melalui perhitungan dinamika molekuler. Definisi sederhana dari dinamika molekuler adalah bahwa hal itu mensimulasikan gerakan sistem atom sehubungan dengan kekuatan yang hadir dan bertindak pada molekul. Koleksi kekuatan menyebabkan sistem untuk mengubah, tetapi dengan gerakan kolektif atom dari waktu ke waktu, dengan cara yang dijelaskan dengan mengintegrasikan hukum kedua Newton tentang gerak (F = ma, di mana F adalah gaya yang bekerja pada atom, m adalah yang massa, dan percepatannya). Jika seseorang dapat menghitung konfigurasi berikutnya dari kumpulan atom, adalah mungkin untuk mengikuti evolusi gerakan atom dalam molekul dari waktu ke waktu. Hal ini berbeda dari metode Monte Carlo, yang mengharuskan intervensi dari luar untuk menghasilkan perubahan dengan bergerak secara acak, dalam dinamika molekuler, semua perubahan hasil tanpa intervensi eksternal dan muncul dari dalam sistem itu sendiri.

 Dalam perhitungan dinamika molekul, molekul adalah "dipanaskan" dengan menetapkan kecepatan secara acak ke atom untuk suhu tertentu. Setelah kecepatan pertama telah ditetapkan, simulasi dinamika molekul mengabadikan diri. Sebagai simulasi berlangsung gerakan atom, posisi atom baru dihitung. Dengan "pemanasan" molekul dan memungkinkan untuk mendinginkan, adalah mungkin untuk menjelajahi ruang konformasi molekul, sehingga mengidentifikasi bentuk energi yang rendah.

Metode algoritma genetika adalah teknik yang sangat baru-baru mendapat perhatian untuk mencari ruang konformasi. Algoritma genetik dapat diterapkan untuk masalah minima beberapa analisis konformasi molekul melalui berbagai metode. Dalam salah satu metode tersebut, sudut torsi dalam molekul yang diberikan ditunjuk sebagai Lalu, dua konformasi mulai secara acak dipilih untuk molekul ini dihasilkan "gen."; Satu konformasi disebut "ibu," yang lain adalah "ayah." Satu-setengah gen (sudut torsi) dipilih dari masing-masing orang tua dan dikombinasikan untuk menghasilkan konformasi keturunan. Jika keturunan ini memiliki energi lebih rendah dibandingkan orang tua (sebagaimana ditentukan baik menggunakan mekanika molekul atau perhitungan mekanika kuantum), konformasi dikatakan telah "kebugaran" dan diizinkan untuk bertahan hidup. "Paling cocok" konformasi diizinkan untuk menyebarkan dengan bertukar gen mereka dengan penurut saudara mereka. Sebuah prosedur matematika, disebut sebagai "operator mutasi," digunakan untuk menggabungkan keragaman yang lebih besar di antara gen sebagai generasi-generasi berikutnya diciptakan. Perhitungan algoritma genetika memungkinkan keluarga penurut energi rendah untuk diidentifikasi.

 Monte Carlo metode, perhitungan dinamika molekul, dan metode algoritma genetika semua teknik untuk mencari ruang konformasi; masing-masing memiliki kekuatan dan kelemahan mereka. Teknik-teknik yang saling melengkapi dan bukan kompetitif, dan dapat digunakan bersama-sama dalam upaya bersama untuk mengidentifikasi penurut energi rendah molekul obat.

Karena metode ini hanya teknik untuk melewatkan seluruh ruang konformasi molekul, mereka harus digunakan dalam hubungannya dengan metode mekanik (misalnya, mekanika kuantum atau mekanika molekul) untuk memberikan nilai energi untuk berbagai konformasi yang mereka hasilkan. Satu masalah terakhir, yang mengacaukan penggunaan metode ini untuk mengidentifikasi minimum energi sulit dipahami global, menyangkut relevansi biologi ini konformasi energi terendah setelah telah diidentifikasi. Hanya karena rinci mekanika kuantum perhitungan telah mengidentifikasi konformasi diberikan sebagai bentuk energi terendah untuk sebuah molekul obat, ini tidak berarti bahwa ini adalah konformasi bioaktif. Interaksi obat dengan reseptor adalah suatu proses dinamis di mana setiap flexes molekul agar sesuai dengan lainnya. Sangat mungkin bahwa molekul obat dapat mengasumsikan konformasi energi yang lebih tinggi (dengan beberapa kkal / mol) dalam rangka untuk mencapai ini cocok, sehingga rendering mencari minimal energi global agak tidak relevan.

Bagi seseorang yang belum pernah mengambil kursus dalam mekanika kuantum, ini diskusi tentang kuantum farmakologi mungkin telah agak membingungkan. Namun, pemahaman prinsip-prinsip dasar ini penting karena peran penting dan terus meningkat pemodelan molekuler dalam desain obat dan penemuan. Konsep beragam 1,6 bagian disajikan sejauh ini dapat diringkas sebagai berikut. The "mekanik" metode (mekanika kuantum [Bagian 1.6.1.1], mekanika molekul [Bagian 1.6.1.2]) memberikan nilai tunggal energi untuk bentuk tunggal atau konformasi molekul obat. Karena molekul mungkin memiliki berbagai bentuk hampir tak terbatas, jumlah tak terbatas energi tunggal nilai-nilai yang sesuai untuk menentukan bentuk-bentuk permukaan (disebut hypersurface energi potensial). Titik terendah di permukaan ini (minimum global) diasumsikan untuk mewakili bentuk yang paling mungkin dari molekul. Namun, menemukan titik terendah di permukaan sulit. Metode seperti Monte Carlo, dinamika molekuler, dan algoritma genetika (bagian 1.6.2) mengizinkan satu untuk "hop dan melewatkan" di hypersurface energi potensial untuk sampel dalam mode titik-demi-titik yang dapat mengidentifikasi titik (yaitu, konformasi molekul tunggal) yang terletak di wilayah energi rendah permukaan.

Setelah wilayah energi rendah permukaan telah begitu diidentifikasi, maka algoritma minimisasi energi (misalnya, Newton-Raphson, bagian 1.6.1.4) dapat digunakan untuk "fine tune" geometri dan konformasi molekul untuk memastikan bahwa energi terendah struktur telah diidentifikasi. Diagram konsep-konsep ini diilustrasikan pada Gambar 1.13.

1.6.3 Aplikasi Perhitungan Quantum Studi Farmakologi "Molekul Kecil" Obat

Kebanyakan molekul obat digolongkan sebagai "molekul kecil", yaitu, molekul dengan berat molekul kurang dari 800. Molekul tersebut cocok untuk memiliki struktur mereka diperiksa dan dipahami dengan menggunakan perhitungan kuantum farmakologi (lihat gambar 1.14). Lebih dari sekedar memberikan informasi tentang struktur geometri dan konformasi, farmakologi kuantum perhitungan dapat digunakan untuk menyediakan data yang berguna sentral dalam proses desain obat.

Sebuah aplikasi penting dari perhitungan kuantum untuk molekul farmakologi kecil di bidang kuantitatif struktur-aktivitas hubungan (QSAR). QSAR akan dibahas panjang lebar dalam bab 3. Selama 30 tahun terakhir, QSAR telah berkembang dari persamaan theregression dari Hänsch, melalui 2D QSAR, dengan metode QSAR 3D modern. Aplikasi perhitungan kuantum farmakologi baik dicontohkan dalam studi QSAR 2D. Biasanya, studi ini dimulai dengan 10-20 analog molekul bioaktif. Analog ini berkisar dari biologis aktif untuk tidak aktif. Setiap analog, terlepas dari bioaktivitas nya, mengalami perhitungan luas dan dijelaskan oleh serangkaian deskriptor.

Deskriptor geometris mencerminkan sifat-sifat seperti panjang ikatan, sudut ikatan, dan antar-atom jarak dalam seri analog. Deskriptor Elektronik mewakili sifat seperti kepadatan muatan atom, dipol molekul, dan energi orbital molekul tertinggi diduduki. Deskriptor topologi menyandikan aspek bentuk molekul dan bercabang dan sering diwakili oleh indeks teori graph, seperti indeks Randic. Mencerminkan sifat fisikokimia deskriptor terkait dengan kemampuan molekul untuk melintasi hambatan biologis seperti penghalang darah-otak, dan mencakup nilai-nilai seperti koefisien partisi oktanol-air. Deskriptor ini, terutama deskriptor geometrik dan elektronik, dapat dipastikan menggunakan mekanika kuantum perhitungan.

Setelah deskriptor telah ditentukan, array data dibangun dengan deskriptor sepanjang satu sumbu array dan aktivitas biologis sepanjang sumbu lainnya. Metode statistik yang kemudian digunakan untuk mencari array dan untuk mengidentifikasi set deskriptor minimal mampu membedakan antara aktivitas biologis dan tidak aktif. Sebagai konsekuensi ini, adalah mungkin untuk menyimpulkan wajah molekul bioaktif, sehingga mengidentifikasi pharmacophore tersebut.

 Sebuah aplikasi kedua dari kuantum farmakologi sedang dalam proses pemetaan pseudoreceptor. Jika, pharmacophore untuk keluarga molekul obat telah ditentukan dengan cara perhitungan QSAR, maka adalah mungkin untuk menyimpulkan apa yang reseptor yang sesuai harus terlihat seperti. Sebagai contoh, jika pharmacophore memiliki amonium bermuatan positif terletak 6a dari akseptor ikatan hidrogen, maka situs reseptor yang sesuai mungkin memiliki karboksilat bermuatan negatif dan donor ikatan hidrogen yang berlokasi di orientasi geometris yang sesuai. Menetapkan geometri dari reseptor model (atau pseudoreceptor peta) dapat dicapai baik menggunakan mekanika kuantum atau molekul mekanik perhitungan. Oleh karena itu, meskipun struktur dari reseptor yang sebenarnya tidak diketahui, sifat sifat molekul yang seharusnya telah dapat dipastikan. Pada prinsipnya, ini peta pseudoreceptor dapat digunakan untuk desain atau mengidentifikasi molekul lain mampu docking dengan itu.

Sebuah aplikasi penting yang ketiga kuantum farmakologi / pemodelan molekul adalah penggunaannya dalam rancangan obat de novo bentuk molekul baru yang akan masuk ke sebuah situs reseptor dikenal. Jika struktur molekul protein reseptor telah dipecahkan dengan metode eksperimental seperti kristalografi sinar-X, dan jika lokasi situs reseptor potensial dalam protein ini telah disimpulkan, maka dimungkinkan untuk merancang molekul kecil untuk muat ke dalam ini reseptor situs. Dengan mengidentifikasi donor atau akseptor ikatan hidrogen dan poin lainnya untuk interaksi antarmolekul di situs reseptor, adalah mungkin untuk merancang molekul pelengkap untuk masuk ke situs ini. Singkatnya, ini adalah proses merancang pharmacophore dan kemudian merancang molekul sekitar pharmacophore bagasi untuk memastikan bahwa kelompok-kelompok fungsional yang diadakan dalam suatu pengaturan tiga dimensi yang sesuai. Mekanika molekular dan mekanika kuantum sangat cocok untuk tugas ini merancang molekul baru sebagai obat putatif.

 
1.6.4 Aplikasi Farmakologi Quantum Studi Molekul Besar

Meskipun perhitungan kuantum farmakologi lebih ketat dan kuat ketika diterapkan pada molekul kecil, perhitungan tersebut juga dapat diterapkan untuk makromolekul. Ada beberapa molekul obat yang makromolekul, peptida, seperti insulin, adalah pengecualian. Biasanya, itu adalah reseptor yang makromolekul tersebut. Meskipun reseptor dibahas secara rinci dalam bab 2, peran farmakologi kuantum dalam mengoptimalkan struktur makromolekul akan disajikan di sini.

 Aplikasi potensial yang paling penting dari farmakologi kuantum untuk pemodelan makromolekul adalah di bidang prediksi struktur protein. Struktur protein dapat dianggap di berbagai tingkat perbaikan: struktur utama mengacu pada urutan asam amino, struktur sekunder didefinisikan oleh konformasi lokal yang disebabkan oleh ikatan hidrogen sepanjang tulang punggung peptida (misalnya, α-helix, β-sheet, β-turn ); struktur tersier menyangkut struktur tiga-dimensi dari protein yang timbul dari ikatan hidrogen, interaksi elektrostatik, dan interaksi intramolekular lain yang melibatkan kedua sisi rantai atau kelompok tulang punggung fungsional, struktur kuartener mengacu pada struktur tiga dimensi protein yang terdiri dari lebih dari salah satu rantai peptida. Dari sistem hirarki struktur timbul pertanyaan mendasar (disebut masalah protein folding) dalam menerapkan kimia komputasi untuk struktur protein: apakah urutan asam amino primer menentukan struktur tiga dimensi protein, dan, jika demikian, apa aturan yang akan memungkinkan kita untuk memprediksi struktur tersier dengan hanya pengetahuan tentang struktur utama? Sampai saat ini, masalah protein folding tetap belum terpecahkan-kita tidak dapat memprediksi struktur tiga dimensi protein secara keseluruhan.

Ada banyak usaha untuk memecahkan masalah protein folding. Bagian pertama dimulai proses dengan berfokus pada prediksi struktur sekunder, mulai dari urutan asam amino. Metode yang umum digunakan pertama adalah metode Chou dan Fasman. Dari analisis struktur yang dikenal, Chou dan Fasman menyusun tabel kecenderungan, yang memberikan probabilitas dari struktur sekunder diberikan untuk setiap asam amino individu. Garnier, Osguthorpe dan Robson (GOR) metode merupakan perluasan dari pendekatan statistik. Namun, memperluas melampaui prediksi struktur sekunder telah terbukti sulit. Salah satu metode mencoba untuk memprediksi struktur tiga dimensi adalah melalui sequence aligment dan pemodelan homologi. Dalam proses ini, perhitungan dimulai dengan struktur kristal protein yang dikenal. Kemudian, suatu protein dengan struktur tiga-dimensi yang tidak diketahui adalah "sejajar" dengan struktur protein yang dikenal. Asam amino serupa selaras satu sama lain, misalnya, sebuah glutamat dalam satu protein dapat selaras dengan aspartat pada protein lain.

 Kawasan dari dua protein dengan asam amino serupa selaras terhadap satu sama lain dan dikatakan memiliki homologi urutan. Struktur tiga-dimensi dari protein yang tidak diketahui ini kemudian ditetapkan menjadi analog dengan struktur tiga-dimensi dari protein yang dikenal. Meskipun berguna, prosedur ini masih tidak memecahkan masalah protein folding dan tidak memerlukan protein yang sama dengan struktur eksperimental dipecahkan.

Aplikasi lain yang penting dari skala besar farmakologi perhitungan kuantum untuk merancang obat molekul adalah proses simulasi docking. Entah molekul mekanik perhitungan dalam isolasi atau QM / MM perhitungan dapat digunakan untuk mensimulasikan molekul obat berinteraksi dengan situs reseptor diusulkan dalam makromolekul seperti protein. Simulasi tersebut mungkin nilai dalam memahami mekanisme aksi obat pada tingkat molekul atau atom perbaikan dan mungkin juga utilitas dalam merancang analog ditingkatkan dari molekul obat. Simulasi ini (kadang-kadang disebut sebagai in silico [disukai] atau dalam percobaan computo untuk membedakan mereka dari in vitro dan in vivo percobaan) dapat dibuat lebih fisiologis dengan memasukkan efek solvasi. Kadang-kadang, adalah mungkin untuk menambah ratusan jika tidak ribuan molekul air eksplisit sekitar simulasi docking tentang obat dan reseptor. Kehadiran perairan solvating mempengaruhi sifat konformasi dan reaktif dari obat dan reseptor. Tugas menambah molekul air banyak secara dramatis meningkatkan intensitas komputasi dari pekerjaan ini.

Melalui pertimbangan molekul besar, farmakologi kuantum suatu hari nanti dapat membuat lompatan kuantum untuk obat. Lebih dari sekedar memungkinkan sebuah penjelasan geometri yang optimal untuk tujuan desain obat, obat kuantum akan memungkinkan pemahaman molekul dan submolecular rinci penyakit manusia pada tingkat yang ketat dan kuantitatif perbaikan konseptual

.

1.6.5 Interface klinis-Molekul: "Sudut Kupu-kupu" dalam Obat trisiklik

Molekul trisiklik sering digunakan dalam desain obat dan sebagai obat untuk mengobati beragam gangguan. Obat trisiklik mengandung tiga cincin menyatu bersama. Molekul milik struktur kelas ini secara rutin digunakan untuk pengobatan psikosis, skizofrenia, depresi, epilepsi, sakit kepala, insomnia, dan rasa sakit kronis. Dalam mengobati banyak gangguan, obat trisiklik menunjukkan kemampuan untuk mengikat sejumlah besar berbeda (dan struktural cukup berbeda) reseptor, termasuk banyak jenis reseptor dopamin, reseptor serotonin, reseptor asetilkolin, dan bahkan tegangan-gated saluran natrium protein. Selain ini, molekul trisiklik telah diusulkan sebagai pengobatan untuk demensia prion berbasis seperti penyakit Creutzfeldt-Jakob atau varian manusia Sebuah tinjauan literatur paten juga mengungkapkan saran yang trisiklik mungkin berguna dalam pengobatan "penyakit sapi gila." penyakit Alzheimer. Akibatnya, bagian trisiklik dianggap sebagai platform-struktur yang lebih disukai kimia yang dapat berhasil dimanfaatkan untuk menghasilkan berbagai macam obat untuk indikasi klinis yang sangat beragam.

Kasus 1.1. Seorang wanita berusia 19 tahun berusaha "bunuh diri dengan trisiklik" dengan menelan 13,2 g carbamazepine (sebuah obat antikonvulsi). Dia kemudian mengalami kejang beberapa dan dibawa ke ruang gawat darurat dalam keadaan koma (sekunder untuk interaksi obat dengan tegangan-gated saluran Na +). Dengan 18 overdosis pasca-h dia terjaga, tetapi mengalami gerakan menggeliat dalam pelukannya (mungkin sekunder untuk obat berinteraksi dengan reseptor dopamin). Antara 20 dan 40 jam pasca-overdosis dia tidak punya "suara usus" (yaitu, tidak ada peristaltik gastrointestinal, sekunder terhadap obat berinteraksi dengan reseptor asetilkolin dalam usus). Dengan perawatan suportif, dia akhirnya membuat pemulihan lancar (lihat Weaver dkk., 1988). Kasus ini tidak jarang mencontohkan berbagai reseptor yang tersedia untuk mengikat molekul obat trisiklik.

Hubungan antara struktur yang relevan secara klinis trisiklik dan bioaktivitas dapat dinilai dengan menggunakan perhitungan kuantum farmakologi. Hal ini dimungkinkan untuk mengukur hubungan spasial (kupu-kupu sudut) antara pesawat yang didefinisikan oleh "sayap aromatik" dari molekul trisiklik. Serangkaian deskriptor sudut (gambar 1.15) dapat digunakan sebagai ukuran dari hubungan spasial, ini deskriptor dapat dihitung dengan akurat, menggunakan perhitungan orbital molekul. Efek antikonvulsan dimediasi terutama melalui saluran tegangan-gated Na +, efek antipsikotik yang dimediasi reseptor dopamin terutama melalui.

1.6.6 Alternatif untuk Perhitungan Eksperimental Farmakologi Quantum untuk Molekul Kecil: X-Ray Kristalografi dan NMR Spektroskopi

Selama dekade terakhir, perhitungan kuantum farmakologi telah terbukti menjadi alat yang sangat kuat dalam desain obat dan kimia obat. Namun, beberapa teknik eksperimental menawarkan informasi yang sama.

1.6.6.1 X-Ray Kristalografi

Ketika datang untuk menentukan geometri dari molekul obat, kristalografi sinar-X tetap "standar emas." Hal ini digunakan secara ekstensif untuk mempelajari struktur molekul dan merupakan metode yang paling kuat yang tersedia untuk penentuan struktur molekul. Untuk menerapkan X-ray kristalografi untuk molekul obat, senyawa pertama harus mengkristal menjadi bentuk padat; dalam hal ini kristal padat, molekul obat banyak berbaring ditumpuk bersama-sama.

 Sinar-X memiliki panjang gelombang sekitar 1 nm, skala dimensi atom. Ketika sinar-X pemogokan kristal padat, sinar-X berinteraksi dengan elektron dalam atom dan tersebar di arah yang berbeda, dengan berbagai intensitas karena efek interferensi. Bila gangguan ini adalah konstruktif, dalam fase gelombang bergabung untuk menghasilkan gelombang amplitudo yang lebih besar yang dapat langsung dideteksi dengan mengekspos tempat pada film fotografi. Jika interferensi destruktif, gelombang membatalkan satu sama lain seperti bahwa intensitas sinar-X menurun dicatat. Efek interferensi ini muncul karena atom yang berbeda dalam molekul dari kristal padat pencar X-ray dalam arah yang berbeda. Radiasi ini tersebar menghasilkan maxima dan minima dalam berbagai arah, menghasilkan pola difraksi. Aspek kuantitatif dari pola difraksi yang bergantung pada jarak antara pesawat-pesawat dari atom-atom dalam kristal dan pada panjang gelombang sinar-X; hubungan ini dapat dianalisis dengan cara matematis dari persamaan Bragg

nλ = 2d sin θ (1.15)

 
di mana n adalah integer, λ adalah panjang gelombang sinar-X, d adalah jarak antara lapisan atom, dan θ adalah sudut hamburan. Dengan menganalisis sudut refleksi dan intensitas difraksi sinar-X balok, adalah mungkin untuk menentukan lokasi dari atom-atom dalam molekul.

             Dengan demikian, menentukan struktur molekul dari kristal padat setara untuk menentukan struktur satu molekul. Hal ini pada gilirannya memberikan informasi rinci tentang struktur dari molekul obat (yaitu, ikatan panjang, sudut ikatan, jarak interatomik, dimensi molekul).

Kristalografi sinar-X memiliki sejarah panjang kontribusi untuk kimia obat. Mungkin pertama dan terpenting adalah karya Dorothy Hodgkin yang mengubah kristalografi sinar-X menjadi metode ilmiah sangat diperlukan. Prestasi besar pertama adalah penentuan struktur kristalografi penisilin pada tahun 1945, pada tahun 1964 ia menerima Penghargaan Nobel dalam Kimia untuk menentukan struktur Vitamin B12. Mioglobin dan hemoglobin adalah protein pertama (di tahun 1957 dan 1959) menjadi sasaran analisis X-ray sukses. Hal ini dicapai oleh JC Kendrew dan Max Perutz di Cambridge University, mereka menerima Hadiah Nobel 1962.

 Dalam apa yang mungkin aplikasi yang paling terkenal dari kristalografi sinar-X, James Watson dan Francis Crick pada tahun 1953 digunakan data sinar-X dari Rosalind Franklin dan Maurice Wilkins untuk menyimpulkan struktur double-helix DNA. Watson, Crick, dan Wilkins menerima 1962 Penghargaan Nobel dalam Kedokteran untuk pekerjaan ini; Franklin sudah meninggal.

Jelas, dalam sinar-X kristalografi yang bayi penentuan struktur molekul adalah tugas yang menantang. Saat ini, ini tidak lagi terjadi. Otomatis difraktometer sinar-X, metode langsung untuk penentuan struktur, dan komputer semakin canggih dan perangkat lunak yang lebih efisien telah diizinkan kristalografi sinar-X dari molekul obat kecil untuk menjadi hampir rutin. Daripada memecahkan struktur molekul tunggal, sekarang mungkin untuk mempelajari keluarga senyawa. Seperti X-ray studi eksperimental memberikan informasi berharga tentang dimensi molekul obat yang tepat. Selain memberikan wawasan ke dalam struktur molekul obat kecil, kristalografi sinar-X juga dapat memberikan data mengenai obat-makromolekul interaksi ketika obat dan reseptor adalah co-mengkristal.

 
1.6.6.2 Spektroskopi Resonansi Magnetik Nuklir

Meskipun, secara historis, kristalografi sinar-X adalah teknik hanya percobaan praktis untuk penjelasan struktural molekul, nuklir spektroskopi resonansi (NMR) magnetik telah membuat terobosan signifikan selama bertahun-tahun. NMR adalah teknik spektroskopi yang memungkinkan "visualisasi" dari inti dalam molekul obat. Namun, tidak semua inti atom dapat menimbulkan sinyal NMR; hanya dengan nilai-nilai inti dari I (kuantum spin angka) selain nol adalah "NMR aktif". Jumlah spin inti dikendalikan dengan jumlah proton dan neutron dalam inti, sedangkan spin nuklir bervariasi dari elemen ke elemen dan juga bervariasi antara isotop dari elemen yang diberikan.

Sebuah inti atom dengan nomor kuantum spin saya dapat mengambil 2I 1 tingkat energi ketika ditempatkan dalam medan magnet yang diterapkan kekuatan H. Jumlah energi yang memisahkan tingkat ini meningkat dengan H meningkat, namun jumlah energi yang memisahkan tingkat yang berdekatan adalah konstan untuk nilai yang diberikan H. Jumlah energi tertentu memisahkan adja sen tingkat, ΔE, diberikan oleh
E = (Hγ h) / (2π) (1.16)

dimana γ adalah rasio magnetogirik untuk isotop tertentu, H adalah kekuatan medan magnet yang diterapkan, dan h adalah konstanta Planck. Penciptaan suatu spektrum NMR untuk molekul obat terkait dengan perbedaan energi (ΔE) antara tingkat energi yang berdekatan. Dalam percobaan NMR, inti penuh semangat gembira dari satu tingkat energi ke tingkat yang lebih tinggi. Karena nilai yang tepat untuk ΔE adalah berkaitan dengan lingkungan molekul inti yang bersemangat, juga ada cara berhubungan nilai ΔE dengan struktur molekul; ini memungkinkan struktur molekul yang akan menentukan.

Resonansi magnetik nuklir (NMR) didasarkan pada fakta bahwa sejumlah inti penting (misalnya, 1H, 2H, 13C, 19F, 23Na, 31P, 35Cl) menunjukkan properti atom disebut magneticmomentum; spin nuklir mereka nomor kuantum saya lebih besar dari nol (untuk 1H, 13C, 19F, and31 P, I = 1 / 2). Ketika seperti inti (atau elektron tidak berpasangan) yang dimasukkan ke dalam medan magnet yang kuat, sumbu dari atom berputar akan menjelaskan sebuah gerakan presesi, seperti yang berputar atas. Para ω0 frekuensi presesi adalah sebanding dengan medan magnet yang diterapkan H0: ω0 = γH0, di mana γ adalah rasio magnetogirik, yang berbeda untuk setiap inti atau isotop. Karena jumlah kuantum spin inti dapat berupa 1 / 2 atau -1 / 2, ada dua populasi inti dalam sampel yang diberikan, satu dengan energi yang lebih tinggi dari yang lain. Populasi ini tidak sama: populasi rendah-energi sedikit lebih berlimpah. Sampel ini kemudian diiradiasi dengan frekuensi radio yang sesuai.

Pada frekuensi tertentu, populasi atom dengan energi yang lebih rendah akan menyerap energi dari frekuensi radio dan akan dipromosikan ke tingkat energi yang lebih tinggi, dan akan di resonansi dengan frekuensi penyinaran. Penyerapan energi dapat diukur dengan penerima radio (seperti dalam kasus apapun radiasi elektromagnetik lain seperti ultraviolet atau inframerah, menggunakan detektor yang sesuai) dan dapat ditampilkan dalam bentuk spektrum penyerapan versus frekuensi penyinaran. Isi informasi yang besar dari spektrum ini berasal dari fakta bahwa setiap inti molekul (misalnya, proton masing-masing) akan memiliki frekuensi resonansi yang sedikit berbeda, tergantung pada "lingkungan" nya (atom-atom dan elektron yang mengelilinginya). Dengan kata lain, momentum magnet akan "terlindung" berbeda dalam kelompok fungsional yang berbeda. Hal ini membuat mudah untuk membedakan, misalnya, proton pada kelompok C-CH dari kelompok O-CH3 atau gugus N-CH3, alifatik atau aromatik proton, proton asam karboksilat atau aldehida, dan sebagainya, karena mereka menyerap pada frekuensi yang berbeda. Dalam cara yang sama, setiap atom karbon dalam molekul dapat dibedakan oleh 13 spektroskopi resonansi magnetik C.

Satu-satunya kekurangan sensitivitas NMR rendah. Konsentrasi dalam kisaran milimolar kadang-kadang diperlukan, meskipun dengan peningkatan teknik komputer (seperti Fourier transform) sinyal pada 10-6-10-5 M konsentrasi dapat dideteksi. Hal ini sangat penting untuk inti atom yang memiliki kelimpahan alam rendah, seperti 13 C (1,1%) atau deuterium, 2 H (0,015%). Fourier-transform (berdenyut) RMI proton teknik memungkinkan tugas bahkan lebih canggih dari resonansi proton tertentu. Jika pulsa frekuensi tinggi tunggal diganti dengan dua pulsa pulsa pemisahan variabel, pengenalan parameter kedua kalinya menghasilkan spektrum NMR dua dimensi, dengan dua sumbu frekuensi. Resonansi pada diagonal adalah normal, spektrum satu dimensi, tapi off-diagonal resonansi menunjukkan interaksi saling proton melalui beberapa obligasi. Hal ini memungkinkan tugas dari semua proton dalam molekul bahkan sangat besar, baru-baru, spektrum tiga-dimensi dari sebuah protein kecil telah disimpulkan dengan menggunakan metode tiga-pulsa.

Izin menghitung resonansi magnetik nuklir dari proton dalam molekul. Area di bawah setiap NMR resonansi puncak sebanding dengan proton yang terkandung dalam kelompok fungsional. Salah satu kelompok dengan mudah diidentifikasi dalam spektrum digunakan sebagai relatif standar; integrasi elektronik dari luas puncak akan memberikan jumlah proton dalam setiap kelompok sinyal, memperjelas tugas resonansi untuk fitur struktural tertentu.

 Deteksi tingkat relaksasi adalah aplikasi lebih lanjut dari spektroskopi NMR. Ketika inti tertentu, seperti proton metil, disinari oleh frekuensi radio yang kuat dan menyerap itu, populasi proton dalam tinggi dan rendah-spin negara yang menyamakan kedudukan dan sinyal menghilang setelah beberapa saat. Perlu diingat bahwa sinyal NMR didasarkan pada penyerapan energi, jika semua inti dari jenis tertentu dalam keadaan spin tinggi, penyerapan tidak mungkin dan "saturasi" terjadi. Setelah penghapusan frekuensi penyinaran yang kuat, tinggi dan rendah-spin populasi akan sekali lagi menjadi setara dengan mentransfer energi baik ke (relaksasi spin-kisi, T1) pelarut atau yang lain berputar dalam molekul (spin-spin relaksasi, T2 ), dan garis spektrum yang sesuai akan menganggap amplitudo aslinya. Waktu yang diperlukan untuk pemulihan ini disebut waktu relaksasi, sedangkan timbal balik adalah tingkat relaksasi. Kita akan lihat dalam beberapa contoh kemudian bagaimana tingkat relaksasi dapat digunakan dalam menjelaskan interaksi molekul.

Alat lain dalam analisis spektral NMR adalah pengamatan pergeseran kecil dari berbagai puncak. Ikatan hidrogen dan biaya transfer pembentukan kompleks akan bergeser resonansi downfield (untuk frekuensi rendah) dan tepi lapangan, masing-masing. Di sisi lain, jarak konstan, atau pemisahan kopling antara sublines dari doublet atau triplet, adalah hasil dari pemecahan baris dengan proton tetangga. Dengan demikian, garis multiplisitas (di samping posisi baris) digunakan dalam menentukan sifat dari proton dan tetangganya. Sebuah gugus etil, misalnya, memberikan sebuah triplet (-CH3 dibagi oleh-berdekatan CH2-kelompok menjadi tiga puncak) dan kuartet (-CH2-dibagi menjadi empat puncak dengan-CH3). Besarnya konstanta kopling untuk dua proton juga dipengaruhi oleh sudut dihedral ikatan X-Y dalam struktur H-X-Y-H, dan dapat digunakan dalam analisis konformasi

. Dalam peptida, konstanta kopling dari-CH-dan-NH-proton menunjukkan korelasi dengan sudut dihedral. Ini, bagaimanapun, dapat menjadi ambigu, karena beberapa konstanta kopling dapat ditugaskan untuk empat sudut dihedral berbeda. Informasi struktural tambahan dapat diperoleh dari konstanta kopling dari H-13 C-N-H atau H-struktur C-C-15 pengaturan N, memberikan korelasi yang tidak tumpang tindih dengan kurva H-X-Y-H.
Banyak NMR kerja telah dilakukan pada interaksi molekul kecil dengan makromolekul, yang jelas menarik dalam obat-reseptor yang mengikat studi serta enzim. Pada prinsipnya, kecil-molekul resonansi mudah untuk mengikuti, asalkan mereka tidak tumpang tindih dengan spektrum yang sangat kompleks dan luas dari makromolekul dalam larutan yang sama. Teknik ini digunakan untuk mendapatkan informasi tentang pengikatan obat pada albumin serum, dan dalam beberapa kasus pengikatan gugus molekul kecil dapat diakui oleh tingkat relaksasi peningkatan dari beberapa proton. Adalah jauh lebih sulit untuk memperoleh data tentang dinamika pengikatan makromolekul, seperti enzim.

Munculnya medan magnet spektrometer tinggi dan dua-dimensi teknik spektroskopi telah memfasilitasi utilitas NMR spektroskopi dalam menentukan struktur molekul. Dalam sebuah percobaan yang khas, kunci untuk menggunakan NMR spektroskopi dalam menentukan struktur molekul terletak pada informasi yang diperoleh dari interaksi antara proton dalam molekul obat. Sebagai bagian dari proses ini, itu adalah wajib untuk menetapkan semua resonansi individu dalam spektrum NMR untuk proton tertentu dalam molekul obat. Tugas dari resonansi yang sangat disederhanakan oleh dua-dimensi eksperimen NMR: COSY (spektroskopi berkorelasi), yang menyediakan informasi tentang ikatan melalui interaksi antara proton, dan NOESY (nuklir Overhauser tambahan spektroskopi), yang menyediakan informasi tentang melalui-ruang interaksi. Teknik-teknik ini memungkinkan spektroskopi NMR untuk memberikan informasi berharga tentang struktur molekul obat dan bahkan tentang reseptor makromolekul peptidic dengan molekul obat yang berinteraksi

1.6.6.3 Perbandingan Teknik Eksperimental

Dalam membandingkan penggunaan teknik eksperimental seperti NMR dan kristalografi sinar-X terhadap teknik teoretis seperti mekanika kuantum dan mekanika molekul, sejumlah kekuatan dan kelemahan harus dipertimbangkan. Secara umum, teknik eksperimental memiliki kekuatan yang diterapkan untuk "molekul nyata" dan yang "kurang abstrak." Kristalografi sinar-X adalah "standar emas" dan "metode pilihan" untuk menentukan struktur molekul obat.

Namun, sebelum kristalografi sinar-X dapat digunakan, senyawa tersebut harus disintesis, dimurnikan, dan mengkristal. Juga, X-ray kristalografi memberikan informasi tentang struktur bentuk solid-state dari molekul obat. Ini geometri solid-state dan konformasi mungkin tak memiliki kemiripan apapun dengan struktur fase larutan obat. (Menentukan bagaimana obat berinteraksi dengan reseptor dengan menggunakan solid state X-ray data analog untuk menentukan bagaimana angsa terbang dengan mempelajari angsa beku tunggal ditumpuk di antara angsa beku lainnya dalam freezer toko kelontong.) Spektroskopi NMR setidaknya memungkinkan solusi-fase studi struktural, tetapi masih tidak menyediakan data rinci yang diberikan oleh baik X-ray atau farmakologi kuantum studi. Quantum farmakologi perhitungan yang murah, cepat, dan tidak memerlukan bahwa senyawa tersebut telah disintesis. Dengan demikian, perhitungan kuantum farmakologi dapat digunakan secara prediktif untuk menentukan molekul berikutnya harus disintesis. Selanjutnya, kimiawan teoritis banyak yang berpendapat bahwa saat ini kuantum mekanik perhitungan memberikan data struktural pada molekul obat kecil yang setara dengan struktur sinar-X; orang lain mungkin sengketa pernyataan ini.

1.6.7 Bioinformatika dan kimiawi

Bioinformatika dan kimiawi yang signifikan, baru, teknik cepat berkembang difokuskan pada pengelolaan informasi. Mereka mengerahkan pengaruh penting pada masa depan kimia obat, desain obat, dan perhitungan farmakologi kuantum. Bioinformatika mengacu pada alat dan teknik (biasanya komputasi) untuk menyimpan, menangani, dan mengkomunikasikan jumlah besar dan tampaknya meningkat secara eksponensial data biologis yang muncul terutama dari penelitian genomik tetapi juga dari daerah lain penelitian biologi.

Bioinformatika memiliki tujuan memungkinkan dan mempercepat penelitian biologi dan farmakologi. Ini mencakup beragam kegiatan termasuk data capture, otomatis merekam data, penyimpanan data, akses data, analisis data, visualisasi data, dan penggunaan mesin pencari dan alat query untuk menyelidiki database multipel. Bioinformatika juga upaya untuk menarik korelasi antara data biologis dari berbagai sumber dalam upaya untuk mengidentifikasi informasi baru yang mungkin memiliki utilitas dalam desain obat, penggunaan obat bioinformatika dalam desain sekarang di mana-mana dan semua meresap.

Bioinformatika upaya untuk menggabungkan data dari tiga jenis utama penelitian berikut:

1. Penemuan gen studi
• High-throughput sequencing genetika
• studi hubungan genetik
• Genetik peta
• Polimorfisme studi
2. Fungsi gen studi
• Gene chip dan microarray
Ekspresi gen profil •
• Fungsional genomik
• Proteomik
• Metabolik jalur
3. Penelitian uji klinis
• data percobaan klinis kemanjuran
• Studi farmakokinetik
• pharmacogenetics
• pharmacogenomics
• Studi Toksikologi
• Data Pasien

Baru-baru ini, bioinformatika sedang digunakan untuk memahami organisasi dan fungsi dari genom manusia. Namun, penggunaan bioinformatika untuk mengkarakterisasi lebih kecil, genom kurang kompleks, terutama bakteri dan ragi, telah didahului studi genom manusia. Sebagai contoh, proyek genom Saccharomyces cerevisiae, yang disampaikan genom eukariotik pertama lengkap dengan 16 kromosom dan gen 6200, memberikan model untuk cara di mana informasi urutan DNA dapat digunakan dalam studi sistematik tentang proses biokimia dan fungsional.

 Bioinformatika ini membuktikan berharga dalam memanfaatkan kekuatan untuk mempelajari genom bakteri dalam mencari antibiotik baru. Selama empat dekade terakhir, pencarian antibiotik baru telah dasarnya terbatas pada jumlah yang relatif kecil terkenal kelas senyawa. Meskipun pendekatan ini menghasilkan senyawa yang efektif banyak, resistensi klinis (yaitu, antibiotik-tahan "super") akhirnya muncul karena variabilitas kimia tidak cukup.

Bioinformatika-dibantu eksplorasi bakteriofag-Rial genom adalah menyediakan kesempatan untuk memperluas jangkauan target obat potensial dan untuk memfasilitasi pergeseran dari program skrining langsung antimikroba untuk rasional berbasis target strategi.

Dengan membandingkan gen dari jenis tertentu dari bakteri dengan genom manusia adalah mungkin untuk mengidentifikasi gen yang unik pada bakteri yang mungkin ditargetkan sedemikian rupa untuk mengurangi potensi toksisitas pada manusia. Selain itu, dengan menentukan fungsi dari bakteri-gen spesifik, adalah mungkin untuk memastikan kegunaannya sebagai target dalam merancang obat yang akan mematikan bagi mereka bakteri. Jadi, bioinformatika adalah alat yang sangat kuat untuk masa depan desain obat teoritis.
Kimiawi adalah setara kimia untuk bioinformatika dan melibatkan alat-alat dan teknik (biasanya komputasi) untuk menyimpan, menangani, dan mengkomunikasikan jumlah dan terus meningkat data mengenai struktur molekul. Seperti bioinformatika, kimiawi upaya untuk menggabungkan data dari berbagai sumber

1. Studi pemodelan molekul
2. -Throughput screening tinggi hasil untuk molekul
3. Studi desain obat berbasis struktur
4. Molekul senyawa perpustakaan kecil
5. Virtual kimia perpustakaan

Ada banyak contoh penerapan kimiawi untuk merancang obat. Misalnya, jika pharmacophore untuk kelas tertentu dari senyawa telah diidentifikasi melalui studi QSAR, maka adalah mungkin untuk mencari keluarga lain dari molekul untuk memastikan apakah ini hadir di kelas lain molekul. Berbagai algoritma matematika berada di tempat untuk memungkinkan tumpang tindih struktural molekul yang berbeda untuk melihat apakah ada pharmacophore umum. Singkatnya, ini adalah dengan menggunakan kimiawi untuk menemukan molekul lain dengan pharmacophore yang sama tetapi dengan porsi yang berbeda "bagasi molekul". Sebuah teknik yang agak analog dengan ini aplikasi pencarian pharmacophore dari kimiawi adalah dengan menggunakan algoritma docking untuk sistematis memasukkan semua molekul dalam sebuah perpustakaan senyawa ke situs reseptor dikenal. Dengan strategi ini, struktur tiga-dimensi dari reseptor telah ditentukan oleh kristalografi sinar-X. Selanjutnya, masing-masing molekul dalam suatu perpustakaan yang luas molekul merapat dengan reseptor ini melalui simulasi komputer. Molekul yang cocok dengan reseptor dapat diidentifikasi dan kemudian dieksplorasi dalam pengaturan eksperimental.

Kimiawi juga digunakan secara luas dalam pendekatan "combichem" untuk penemuan obat (lihat bab 3). Jika alat tes throughput yang tinggi tersedia untuk penyakit tertentu, maka dimungkinkan untuk layar perpustakaan besar kecil-molekul senyawa melalui layar ini untuk mengidentifikasi potensi calon memimpin. Masalah utama dengan pendekatan ini adalah untuk memverifikasi bahwa perpustakaan molekul kecil memiliki keanekaragaman molekul yang benar dan bahwa molekul yang terkandung dalam perpustakaan mengandung semua kelompok fungsional yang mungkin ditampilkan sistematis dalam tiga-dimensi ruang. Perhitungan kimiawi berdasarkan pemodelan molekul dan metode farmakologi kuantum dapat digunakan untuk memverifikasi bahwa perpustakaan senyawa yang benar-benar memiliki keanekaragaman molekul yang komprehensif.

Ketika digunakan dalam harmoni, bioinformatika dan kimiawi adalah kombinasi yang kuat dari komputer-intensif teknik yang akan tumbuh dalam kekuasaan selama dekade mendatang sebagai informasi-teknologi penanganan meningkatkan kecanggihan. Saat ini, kedua teknik informatika merupakan teknologi yang paling berkembang pesat di masa depan desain obat.

Top of Form

Prinsip Dasar Obat Desain II
Reseptor: struktur dan sifat
2.1 KONSEP RESEPTOr DAN SEJARAHNYA  

Seiring dengan metode ditingkatkan untuk memahami dan merancang molekul obat, tema sentral lain dari kimia obat selama 40 tahun terakhir telah penjelasan struktur dan fungsi reseptor obat, sebuah usaha yang terus berlanjut di abad 21. Hal ini tidak mengherankan, mengingat pentingnya reseptor ke pharmaphase tindakan obat. Spesifik obat (yaitu, mereka yang bertindak pada konsentrasi yang sangat rendah) mengerahkan efek mereka dengan berinteraksi dengan struktur makromolekul spesifik (reseptor) dalam sel hidup. Ini hasil dalam pembentukan singkat kompleks obat-reseptor reversibel. Hal ini, pada gilirannya, memicu mekanisme sekunder seperti pembukaan saluran ion, atau mengkatalisis pembentukan utusan kedua, AMP sering siklik (cAMP). Peserta molekul lainnya dalam reaksi berantai, seperti kinase, kemudian diaktifkan.

Kaskade kejadian ini akhirnya menghasilkan perubahan (dan mudah-mudahan terapi) fisiologis dikaitkan dengan obat. Mekanisme yang sama juga beroperasi dengan agen endogen seperti hormon dan neurotransmiter. Hal ini umumnya diterima bahwa agen endogen atau eksogen berinteraksi secara khusus dengan situs reseptor pada molekul reseptor khusus. Obat interaksi dengan situs ini mengikat, yang memiliki sifat kimia pengakuan, mungkin atau mungkin tidak memicu urutan peristiwa biokimia yang dibahas di atas, karena itu, kita harus membedakan dengan cermat antara situs tindakan (reseptor benar) dan situs mengikat (diam reseptor atau, sesekali antagonis mengikat, situs alosterik terpisah).

Konsep reseptor tanggal kembali ke 1878. Gagasan ini awalnya dirumuskan oleh John Langley, seorang fisiolog Britania yang bekerja pada sifat biologis atropin (2,1) dan pilokarpin (2,2) (lihat bagian 4.2). Namun, istilah reseptor yang sebenarnya pertama kali diperkenalkan pada tahun 1907 oleh Paul Ehrlich, pelopor terkenal kemoterapi dan Immunochemistry. Nya konsep mengikat reseptor (corpora non agunt jikalau tidak fixata-"senyawa tidak bertindak kecuali terikat"), bioactivation, indeks terapeutik, dan resistensi obat masih berlaku pada prinsipnya, meskipun mereka telah mengalami ekspansi besar dan perbaikan. Sejarah awal konsep reseptor diceritakan oleh Parascandola (1980).

2.2 SIFAT DAN KRITERIA reseptor UNTUK IDENTITAS reseptor

Dari perspektif kimia obat, reseptor adalah makromolekul biologis yang menghasilkan respons biologis pada interaksi dengan molekul obat. Benar reseptor, yaitu, mereka yang memulai rantai peristiwa fisikokimia mengarah ke respon farmakologis, memiliki sifat molekul yang beragam. Di antara baik dijelaskan reseptor, beberapa kelas molekul reseptor dapat dibedakan:

1. Lipoprotein atau glikoprotein adalah makromolekul yang paling sering berupa reseptor. Mereka sering kuat tertanam dalam membran plasma atau membran organel sel-seperti protein intrinsik (lihat bagian 7.1). Pada kali, ini membuat isolasi dan pemulihan fungsional berikutnya sulit, karena struktur mereka mungkin bergantung pada membran sekitarnya. Isolasi seperti molekul reseptor dapat menyebabkan kolaps struktural, bahkan sampai-sampai sifat pengikatan spesifik yang hilang.

2. Protein murni reseptor obat sering, seperti dalam kasus enzim. Banyak obat mengerahkan efek mereka dengan secara khusus mempengaruhi enzim yang terlibat dalam reaksi biokimia penting (lihat bagian 8.2)

3. Asam nukleat terdiri dari sebuah kategori penting dari reseptor obat. Sejumlah antibiotik dan agen antitumor baik secara langsung mengganggu dengan replikasi DNA atau transkripsi, atau menghambat terjemahan dari pesan genetik pada tingkat ribosom. Hormon steroid tertentu juga mungkin memiliki DNA sebagai akseptor situs mereka (lihat Bab 8).

4. Lipid mungkin sangat kadang-kadang dianggap sebagai reseptor. Membran sel mengandung "gunung es mengambang protein dalam lautan lipid," dan molekul obat banyak yang berinteraksi dengan membran sel. Lipid erat menyelimuti protein dan dengan demikian sangat dapat mempengaruhi struktur dan fungsi mereka. Pada satu titik itu percaya bahwa non-spesifik interaksi dengan lipid adalah mekanisme utama aksi anestesi umum melalui perturbasi fluiditas membran, namun, ini hipotesis mekanistik sekarang telah banyak digantikan oleh identifikasi interaksi spesifik dari anestesi umum dengan reseptor GABAergic (lihat bagian 8.4).
Ketika seseorang mulai bekerja dengan kelas baru dari molekul atau jaringan baru, penting untuk menggunakan serangkaian luas kriteria untuk identifikasi reseptor di kedua in vitro dan in vivo. Kriteria ini adalah sebagai berikut:

1. Reseptor harus hadir dalam jaringan dalam jumlah yang sebanding dengan konsentrasi reseptor didirikan (10-100 pmol / g).
2. Pengikatan obat untuk reseptor harus saturable, dengan keseimbangan yang mengikat konstan dalam rentang nanomolar. Namun, harus diingat bahwa saturability tidak identik dengan spesifisitas.
3. Kinetika yang mengikat harus proporsional dengan tingkat dalam respon vivo dan harus menghasilkan suatu konstanta kesetimbangan sama dengan konstanta disosiasi tingkat dibagi oleh tingkat theassociation konstan.
4. Dimanapun berlaku, yang mengikat harus stereospesifik, tetapi pemenuhan kriteria ini bukan bukti mutlak bahwa situs sedang diselidiki adalah reseptor. Opiat, misalnya, dapat mengikat stereospecifically untuk kaca-serat filter.
5. Reseptor harus diisolasi dari organ atau jaringan yang relevan dengan proses penyakit dalam penyelidikan. Halusinogen mengikat untuk jaringan hati, misalnya, tidak mungkin untuk menunjukkan lebih dari kehadiran enzim metabolisme.
6. Sangat diharapkan bahwa urutan obat mengikat reseptor persiapan dalam serangkaian terkait obat sama dengan urutan klinis mereka atau setidaknya dalam mereka aktivitas in vivo. Sebagai memeriksa metodologi, obat spesifik harus dimasukkan dalam seperti seri.
Kegagalan untuk memenuhi bahkan salah satu dari kriteria ini membahayakan identifikasi reseptor. Bahkan ketika semua kriteria terpenuhi, sangat hati-hati dalam penafsiran data masih wajib.

2.2.1 Apa Target druggable ?

Reseptor obat makromolekul, tapi tidak semua makromolekul adalah reseptor obat. Sebagaimana dibahas di atas, makromolekul harus "layak dan mampu menjadi sasaran untuk desain obat." Seperti makromolekul adalah biasanya protein yang erat dengan proses penyakit tetapi tidak penting untuk berbagai proses biokimia yang normal lainnya. Sebuah makromolekul yang dapat berguna diserang untuk tujuan desain obat disebut target druggable.

2.3 DEFINISI DARI OBAT-reseptor INTERAKSI YANG MENGIKAT

Dalam istilah molekul, aktivitas obat ini diprakarsai oleh atom-tingkat interaksi mereka dengan reseptor. Karena asosiasi molekul kecil (misalnya, obat-obatan) dengan makromolekul (misalnya, reseptor) adalah dipromosikan dan distabilkan dengan interaksi antarmolekul, pemahaman tentang sifat ikatan kimia dan interaksi antarmolekul adalah kepentingan besar untuk ahli kimia obat. Obligasi sebelumnya, kovalen dan noncovalent seperti yang dibahas keduanya didasarkan pada interaksi elektronik tetapi sangat berbeda dalam stabilitas mereka, yang dinyatakan dalam istilah energi ikatan disosiasi. Tabel 2.1 merangkum berbagai jenis interaksi antarmolekul dan energi rata-rata mereka. Interaksi-pertanyaan ini dibahas secara lebih rinci dalam bagian 2.3.1-2.3.7 bawah. Meskipun tidak ada korelasi langsung antara obat-reseptor energi mengikat dan potensi obat, nilai energi yang memberikan perkiraan perkiraan kemudahan pembentukan, kemudahan gangguan, dan kekuatan relatif dari berbagai jenis interaksi antarmolekul.

2.3.1 Interaksi Obligasi kovalen

Meskipun sangat penting dalam kimia organik tradisional, ikatan kovalen kurang penting dalam obat-reseptor yang mengikat dari interaksi noncovalent. Hal ini umumnya tidak diinginkan untuk memiliki obat kovalen terkait dengan reseptornya, karena seperti interaksi itu akan bertahan untuk jangka waktu yang panjang. Interaksi yang berkepanjangan tersebut cenderung menyebabkan kesulitan dengan obat panjang separuh kehidupan dan berpotensi untuk masalah toksisitas. Dengan demikian, hanya reseptor yang mengikat kovalen diinginkan adalah mereka yang milik exoge-nous (atau "non-self") target, termasuk virus, bakteri, parasit, atau tumor (lihat bagian 9.1 dan 9.2). Singkatnya, itu adalah oke untuk obat untuk kovalen mengikat bakteri penyebab penyakit, tetapi tidak apa-apa untuk obat untuk kovalen mengikat hati sakit.

Sementara obat yang paling tidak kovalen melampirkan sendiri ke reseptor mereka, beberapa lakukan. Penisilin (2,3), salah satu agen antibakteri yang paling penting dari abad yang lalu, fungsi melalui pembentukan ikatan kovalen. Ini bertindak dengan acylating enzim transpeptidase bakteri yang sangat penting untuk sintesis dinding sel dalam bakteri; oleh struktural mengganggu dinding sel, penisilin menyebabkan kematian dari sel-sel bakteri. Obligasi ke situs reseptor juga dibentuk oleh agen antiparasit yang menonaktifkan enzim tiol parasit melalui ikatan logam berat (misalnya, Sebagai, Bi, Sb) ke atom belerang dalam kelompok-kelompok tiol enzim. Akhirnya, nitrogen mustard antitumor alkylate gugus amino dari basa guanin pada DNA dan crossling dua untai dari DNA heliks ganda, mencegah genereplication dan transkripsi.

2.3.2 Interaksi Obligasi Ionik

Ikatan ionik terbentuk antara ion-ion dengan muatan yang berlawanan. Interaksi elektrostatik mereka sangat kuat: dengan energi ikatan (E) yang dapat mendekati atau bahkan melebihi energi ikatan kovalen. Ikatan ion di mana-mana dan, karena mereka bertindak melintasi jarak jauh, memainkan peran penting dalam tindakan obat terionisasi. Interaksi antara karboksilat bermuatan negatif dan bermuatan positif amonium adalah contoh prototypic dari interaksi ionik. Penggunaan kelompok dibebankan dalam molekul obat dapat digunakan untuk mempengaruhi sifat farmakokinetik dari molekul. Misalnya, menggabungkan kelompok-kelompok biaya yang sangat polar, seperti sulfonat, akan menurunkan obat setengah-hidup dengan meningkatkan laju ekskresi ginjal. Juga, kelompok biaya dapat digunakan untuk mencegah molekul obat dari melintasi penghalang darah-otak.

E = e1e2/Dr (2,1)

2.3.3 Interaksi dipol-dipol

Molekul di mana ada pemisahan muatan parsial antara atom-atom yang berdekatan atau kelompok-kelompok fungsional dapat berinteraksi baik dengan satu sama lain (melalui interaksi dipol-dipol) atau dengan ion. Momen dipol ikatan momen yang dihasilkan dari perbedaan biaya dan jarak antara biaya dalam molekul, mereka vectorial kuantitas dan dinyatakan dalam satuan Debye (sekitar 10-20 esum, atau unit elektrostatik per meter). Saat kelompok linier (seperti dalam p-dichlorobenzene) dapat membatalkan satu sama lain; yang nonlinier (misalnya, m-dichlorobenzene) ditambahkan vectorially. Sejak kelompok fungsional sehingga banyak momen dipol, dipol-dipol interaksi sering terjadi. Sebuah karbonil (C = O) kelompok fungsional, misalnya, merupakan sebuah dipol karena karbon adalah elektropositif dan oksigen yang elektronegatif. Energi dari interaksi dipol-dipol dapat dihitung dari ekspresi berikut:

E = 2μ1μ2 cos cos θ1 θ2 DR3 (2,2

di mana μ adalah momen dipol, θ adalah sudut antara dua kutub dielektrik, dipol D konstan medium, dan r jarak antara dakwaan terlibat dalam dipol. Dengan demikian, interaksi ini terjadi pada rentang yang cukup panjang, menurun hanya dengan kekuatan ketiga jarak antara biaya dipol. Ion-dipol interaksi bahkan lebih kuat, dengan energi yang dapat mencapai 100-150 kJ / mol. Energi seperti interaksi dapat dihitung dari
E = eμcos / D (r 2 - d2) (2.3)

dimana e adalah biaya tetap dan d panjang dipol. Karena energi ikatan dalam interaksi ini menurun hanya dengan kuadrat dari jarak antara entitas dikenakan, akibatnya sangat penting dalam membangun interaksi awal antara dua ligan. Sebuah contoh klasik dari interaksi dipol-ion adalah bahwa ion terhidrasi yang, dalam proses hidrasi, menjadi berbeda dari ion yang sama dalam kisi kristal.

2.3.4Ikatan Hidrogen Interaksi

            Ikatan Hidrogen memiliki cukup penting dalam menstabilkan struktur dengan pembentukan ikatan intramolekular. Contoh klasik dari ikatan tersebut terjadi pada protein α-heliks dan dalam pasangan basa DNA. Anehnya, ikatan hidrogen mungkin kurang penting dalam ikatan antarmolekul antara dua struktur (yaitu, obat dan reseptor) dalam larutan berair karena gugus polar struktur seperti membentuk ikatan hidrogen dengan molekul air solvating. Tidak ada keuntungan dalam pertukaran ikatan hidrogen dengan molekul air untuk ikatan hidrogen dengan molekul lain kecuali tambahan, ikatan kuat membawa dua molekul ke dalam jarak yang cukup.

Ikatan hidrogen didasarkan pada interaksi elektrostatik antara pasangan elektron nonbonding dari hetero (N, O, dan bahkan S) sebagai donor, dan elektron-atom hidrogen dari kekurangan-OH,-SH, dan-NH kelompok. Ikatan hidrogen sangat terarah, dan ikatan hidrogen linier secara energetika disukai untuk obligasi sudut. Ikatan hidrogen juga agak lemah, memiliki energi berkisar 7-40 kJ / mol.

2.3.5 Interaksi Mentransfer Biaya

Transfer biaya merujuk pada suksesi interaksi antara dua molekul, mulai dari yang sangat lemah donor-akseptor interaksi dwikutub untuk interaksi yang menghasilkan pembentukan suatu pasangan ion, tergantung pada tingkat delocalization elektron. Biaya transfer (CT) kompleks yang terbentuk antara elektron-kaya molekul donor dan akseptor elektron-kekurangan. Biasanya, molekul donor elektron adalah p-kaya heterocycles (misalnya, furan, pirol, tiofena), aromatik dengan elektron-menyumbangkan substituen, atau senyawa dengan gratis, nonbonding pasangan elektron. Molekul akseptor adalah p-elektron-kekurangan sistem seperti purin dan pirimidin atau aromatik dengan elektron-menarik substituen (misalnya, asam pikrat).

Sebuah contoh klasik dari pembentukan CT kompleks terjadi dalam larutan yodium (akseptor) dalam sikloheksena (donor), ketika solusi mengasumsikan warna coklat karena pergeseran spektrum penyerapan. Coklat bukan warna dalam arti fisik, melainkan hasil dari pita serapan yang sangat luas meliputi sekitar 200 nm dalam spektrum terlihat dan berkembang sebagai akibat dari perubahan elektronik di kompleks CT. Sebaliknya, larutan yodium dalam CC14-suatu pelarut lembam-adalah ungu.

Obat-reseptor interaksi sering melibatkan pembentukan CT kompleks. Contoh termasuk reaksi antimalaria dengan reseptor mereka dan beberapa antibiotik yang intercalate dengan DNA. Energi CT adalah sebanding dengan potensi ionisasi dari donor dan afinitas elektron reseptor, tetapi biasanya tidak lebih tinggi dari sekitar 30 kJ / mol.

2.3.6 Dispersi Van der Waals dan Interaksi

Van der Waals obligasi ada di antara semua atom, bahkan mereka gas mulia, dan didasarkan pada polarisabilitas-induksi asimetri dalam awan elektron dari atom dengan inti dari atom tetangga (yaitu, muatan positif). Ini sama saja dengan pembentukan dipol induksi. Namun, meskipun interaksi: antara dipol induksi mendirikan sebuah atraksi lokal temporer antara dua atom, ini interaksi noncovalent menurun sangat cepat, dalam proporsi 1/R6, dimana R adalah jarak memisahkan dua molekul. Seperti van der Waals beroperasi dalam jarak efektif sekitar 0,4-0,6 nm dan mengerahkan kekuatan yang menarik kurang dari 2 kJ / mol, karena itu, mereka sering dibayangi oleh interaksi kuat. Sementara individu van der Waals obligasi memberikan kontribusi energi yang sangat rendah untuk sebuah sistem, sejumlah besar van der Waals dapat menambahkan sampai jumlah yang cukup besar energi.

2.3.7 Interaksi hidrofobik

Hidrofobik mengikat memainkan peran penting dalam menstabilkan konformasi protein, dalam transportasi lipid dengan protein plasma, dan dalam pengikatan pada reseptor steroid mereka, di antara contoh-contoh lainnya. Konsep kekuatan-kekuatan tidak langsung, pertama kali diperkenalkan oleh Kauzman di bidang kimia protein, juga menjelaskan kelarutan rendah hidrokarbon di dalam air. Karena molekul nonpolar dari hidrokarbon tidak terlarut dalam air, karena ketidakmampuan mereka untuk membentuk ikatan hidrogen dengan molekul air, yang terakhir menjadi lebih teratur di sekitar molekul hidrokarbon, membentuk antarmuka tingkat molekuler yang sebanding dengan batas gas-cair.

Peningkatan yang dihasilkan dalam struktur pelarut mengarah ke tingkat yang lebih tinggi ketertiban di sistem daripada ada dalam air massal, dan karenanya kehilangan entropi. Ketika hidrokarbon struktur rantai samping-apakah dua protein atau molekul terdispersi dalam air heksana-datang bersama-sama, mereka akan "memeras" molekul-molekul air memerintahkan yang terletak di antara mereka (gambar 2.1). Karena air yang dipindahkan tidak lagi bagian dari sebuah domain batas, itu akan beralih ke struktur yang kurang teratur, yang menghasilkan sebuah keuntungan entropi. Perubahan ini cukup untuk meningkatkan energi bebas dari sistem dengan sekitar 3,4 kJ / mol untuk setiap gugus metilen, dan sama saja dengan energi ikatan karena nikmat asosiasi struktur hidrofobik. Tentu, sekali rantai hidrokarbon dalam jarak cukup, van der Waals menjadi operatif antara mereka.

2.3.8 Pemilihan Obat-Reseptor Binding dalam Desain Angkatan Obat

Ketika merancang obat untuk aplikasi terapeutik tertentu, desainer obat memiliki kesempatan untuk insinyur kelompok fungsional mampu spesifik obat-reseptor yang mengikat ke dalam interaksi molekul obat. Sebagaimana dibahas dalam bab 1, molekul obat adalah kumpulan kelompok-kelompok fungsional diatur geometris ditampilkan pada molekul kerangka kerja. Kelompok-kelompok fungsional membangun interaksi dengan reseptor obat dengan satu atau lebih dari berbagai kekuatan mengikat yang dibahas di atas.

Ketika merancang obat, desainer ingin memiliki interaksi yang energetik dan geometris yang optimal dengan situs reseptor. Hal ini dapat dicapai dalam dua strategi: (i) dengan memiliki banyak sudut kontak antara molekul obat dan reseptor (yaitu, pola pharmacophoric dalam pertandingan obat untuk beberapa situs pelengkap di situs reseptor yang sesuai), dan (ii) oleh memiliki masing-masing titik individu dari kontak antara obat dan reseptor yang penuh semangat sekuat mungkin.

Strategi pertama menyangkut jumlah optimal dari titik kontak antara obat dan reseptor. Jika molekul obat hanya memiliki dua kelompok fungsional mampu mengikat reseptor, maka interaksi tidak memiliki spesifisitas, seperti obat bisa berinteraksi dengan reseptor diduga terlalu banyak dan mungkin akan menunjukkan toksisitas yang tidak diinginkan. Di sisi lain, jika molekul obat memiliki gugus fungsional terlalu banyak mampu interaksi dengan reseptor, molekul cenderung terlalu kutub dan dengan demikian terlalu buruk terlalu cepat diserap dan dikeluarkan. Juga, seperti molekul yang sangat polar mungkin tidak akan menyeberangi penghalang darah-otak. Karena itu, ketika merancang obat, rata-rata 3-5 titik kontak antara obat dan reseptor cenderung menjadi optimal, hal ini sesuai dengan molekul obat yang mengandung 3-5 kelompok fungsional mampu membangun interaksi dengan makromolekul mengikat reseptor. Jika obat adalah untuk melintasi penghalang darah-otak, titik kontak maka mungkin diperlukan lebih sedikit, jika obat ini tetap terbatas pada saluran pencernaan dan tidak diserap, maka titik kontak yang lebih dapat ditoleransi.

Strategi kedua menyangkut pemilihan kelompok fungsional mampu memungkinkan interaksi yang paling giat diinginkan dengan situs reseptor. Sebagaimana dinyatakan, gugus polar cenderung memberikan interaksi yang mengikat yang paling energetik. Interaksi ionik, misalnya, adalah salah satu terkuat. Namun, diinginkan meskipun mereka mungkin, terlalu banyak gugus polar membuat molekul obat terlalu hidrofilik, menyebabkan penyerapan yang buruk, ekskresi cepat, dan distribusi yang buruk. Biasanya, campuran dari berbagai kelompok fungsional dengan berbagai sifat yang diinginkan. Jika obat adalah untuk melintasi penghalang darah-otak, menggabungkan kelompok lipofilik (seperti cincin aromatik mampu baik interaksi lipofilik dan interaksi biaya transfer) ke dalam molekul obat memenuhi peran ganda untuk menambahkan titik kontak antara obat dan reseptor dan meningkatkan lipofilisitas obat sehingga dapat berdifusi ke dalam otak.

Perancang obat harus memilih kelompok-kelompok fungsional dari jenis interaksi berikut untuk dimasukkan ke dalam molekul obat: interaksi ionik (misalnya, karboksilat, sulfonat, fosfat, amonium); interaksi dipol-dipol (misalnya, karbonil, tiokarbonil, hidroksil, tiol, amina ); hidrogen-ikatan donor dan akseptor (misalnya, karbonil, tiokarbonil, hidroksil, tiol, amina); biaya transfer interaksi (misalnya, heteroaromatics, aromatik), atau interaksi hidrofobik (misalnya, ters-butil, sek-butil). Awalnya, kelompok-kelompok ini dipilih untuk memungkinkan interaksi

farmakodinamik yang optimal dengan makromolekul reseptor obat. Namun, kelompok-kelompok fungsional juga dapat dipilih untuk mempengaruhi sifat farmakokinetik dan farmasi dari molekul obat. Kelompok fungsional yang sangat polar akan memfasilitasi ekskresi ginjal, kelompok fungsional lipofilik akan mempromosikan difusi pasif melintasi penghalang darah-otak.
2.4 DEFINISI ISTILAH UNTUK MENGIKAT KLASIK OBAT-reseptor INTERAKSI

Temuan farmakologi klasik berfungsi sebagai dasar untuk diskusi tentang interaksi obat-reseptor pada tingkat biologis. Untuk membantu dalam diskusi ini, beberapa istilah klasik yang mengikat secara singkat didefinisikan farmakologis. Kurva dosis respon tradisional merupakan pusat diskusi ini, dan contoh yang representatif diberikan pada Gambar 2.2.

Agonis adalah zat yang berinteraksi dengan konstituen seluler spesifik, reseptor, dan memunculkan respon biologis diamati. Sebuah agonis mungkin merupakan substansi endogen seperti fisiologis sebagai neurotransmitter atau hormon, atau dapat menjadi zat eksogen seperti obat sintetis.

Ada juga agonis parsial yang bekerja pada reseptor yang sama sebagai agonis lainnya dalam kelompok ligan (molekul yang mengikat) atau obat-obatan. Namun, terlepas dari dosis mereka, mereka tidak dapat menghasilkan respon biologis yang sama maksimal sebagai agonis penuh. Perilaku ini memerlukan memperkenalkan konsep aktifitas intrinsik dari suatu agonis. Hal ini didefinisikan sebagai proporsionalitas konstan kemampuan agonis untuk mengaktifkan reseptor dibandingkan dengan senyawa maksimal aktif dalam seri yang sedang dipelajari. Aktivitas intrinsik adalah maksimum kesatuan bagi agonis penuh dan minimal nol untuk antagonis. Kegiatan intrinsik sebanding dengan Km enzim.

Antagonis menghambat efek agonis tetapi tidak memiliki aktivitas biologis sendiri dalam sistem tertentu. Ini mungkin bersaing untuk situs reseptor agonis yang sama yang menempati, atau mungkin bertindak pada situs alosterik, yang berbeda dari situs obat-reseptor. Dalam penghambatan alosterik, yang mengikat reseptor antagonis mendistorsi, mencegah agonis dari mengikat untuk itu, yaitu antagonis perubahan afinitas reseptor untuk agonis tersebut. Dalam sistem yang berbeda, mungkin memiliki aktivitas farmakologis independen.

Agonis terbalik adalah obat yang bertindak pada reseptor yang sama seperti agonis belum menghasilkan efek yang berlawanan. Invers agonis juga kadang-kadang disebut antagonis negatif. Namun, suatu agonis terbalik harus dibedakan dari antagonis. Invers agonis menghasilkan efek biologis berlawanan dengan orang-orang dari agonis; antagonis tidak menghasilkan efek biologis.

Sebuah autoreceptor (sebuah makromolekul biasanya ditemukan di ujung saraf) adalah reseptor yang mengatur, baik melalui proses umpan balik positif atau negatif, sintesis dan / atau pelepasan ligan fisiologisnya sendiri. Dengan demikian, reseptor neurotransmitter, atas mengikat dengan neurotransmitter, baik menambah atau mengurangi biosintesis neurotransmitter yang. Ini berbeda dari heteroreceptor, yang merupakan reseptor yang mengatur sintesis dan / atau pelepasan mediator kimia selain ligan sendiri.

Reseptor down-regulasi adalah fenomena dimana agonis, setelah mengikat ke reseptor, sebenarnya menginduksi penurunan jumlah reseptor-reseptor yang tersedia untuk mengikat. Reseptor up-peraturan yang berlawanan dan melibatkan kenaikan agonis-diinduksi dalam jumlah reseptor.

Affinity adalah kemampuan untuk menggabungkan obat dengan reseptor, melainkan sebanding dengan ekuilibrium yang mengikat KD konstan. Sebuah ligan afinitas rendah membutuhkan konsentrasi yang lebih tinggi untuk menghasilkan efek yang sama sebagai ligan afinitas tinggi. Kedua agonis dan antagonis memiliki afinitas untuk reseptor.

Khasiat menggambarkan intensitas relatif dengan yang agonis bervariasi dalam respon mereka hasilkan ketika menduduki jumlah yang sama dan dengan reseptor afinitas yang sama. Efikasi dan aktivitas intrinsik adalah konsep yang berbeda. Potensi mengacu pada dosis obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek tertentu yang diberikan besarnya dibandingkan dengan referensi standar. Potensi tergantung pada baik afinitas dan kemanjuran.

Dosis efektif median (ED50) adalah jumlah obat yang dibutuhkan untuk setengah-efek maksimal, atau untuk menghasilkan efek dalam 50% dari kelompok hewan percobaan. Hal ini biasanya dinyatakan sebagai mg / kg berat badan. In vitro ED50 harus dinyatakan sebagai konsentrasi molar (EC50) bukan sebagai jumlah mutlak. Konsentrasi penghambatan median (IC50) adalah konsentrasi di mana antagonis diberikannya setengah efek maksimal.
Dosis toksik median (TD50) adalah dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek toksik tertentu pada 50% dari hewan atau subyek. Jika efek toksik adalah kematian, maka median dosis mematikan (LD50) dapat didefinisikan. Indeks terapeutik adalah rasio TD50 untuk ED50 tersebut. Para PD2 merujuk pada logaritma negatif dari konsentrasi molar agonis yang diperlukan untuk setengah-efek maksimal. Dengan demikian ukuran afinitas di bawah kondisi ideal (yaitu, hubungan dosis-respon linier). PA2 adalah logaritma negatif dari konsentrasi molar antagonis yang mengharuskan dua kali lipat dari dosis agonis untuk melawan efek antagonis itu dan mengembalikan respon asli.

Karena interaksi obat-reseptor pada akhirnya menyebabkan respons biologis atau klinis, istilah lain yang juga harus didefinisikan pada saat ini. Dengan beberapa obat, intensitas dari respon dengan dosis yang diberikan dapat menurunkan selama periode waktu, ini adalah fenomena toleransi. Seorang pasien individu dapat reaktif baik hyporeactive atau hyper untuk obat dalam yang unik pasien reseptor-dimediasi respons terhadap dosis yang diberikan obat yang mungkin baik menurun atau meningkat relatif terhadap populasi umum. Kadang-kadang, individu mengalami sebuah respon aneh terhadap obat, yaitu respon yang jarang diamati pada kebanyakan pasien.Gambar 2.3 menunjukkan bagaimana konsep afinitas, efikasi, dan agonis dapat ditafsirkan dalam konteks kurva dosis-respons klasik.

2,5 KLASIK TEORI INTERAKSI OBAT-reseptor MENGIKAT

Teori-teori klasik aksi obat yang dikembangkan oleh Gaddum dan Clark pada tahun 1920 dan diperpanjang untuk antagonis oleh Schild. Ide-ide ini diperluas oleh Stephenson (1956) dan oleh Ariens dan sekolahnya 1960-1980. Hal ini tidak mungkin untuk menghargai dan menilai ide-ide kritis perubahan saat ini dan dengan cepat pada sifat molekul obat-reseptor interaksi tanpa meninjau teori klasik farmakologis. Sejak sekitar tahun 1970, kemajuan dalam metodologi telah membuat pengukuran langsung obat mengikat reseptor prosedur rutin. Teori-teori klasik kebutuhan didasarkan pada pengukuran efek akhir dari tindakan-obat efek yang banyak langkah dihapus dari proses obat-reseptor mengikat. Oleh karena itu, pendekatan modern lebih erat mengikuti baris molekul sedangkan metodologi lebih tua farmakologi klasik beroperasi pada tingkat sel dan organismik. Tentu, kedua jalan memiliki kelebihan dan kekurangan. Kita akan membahas pertama dengan hubungan dosis-respons sebelum meninjau model reseptor saat ini.

Teori klasik pendudukan Clark bertumpu pada asumsi bahwa obat berinteraksi dengan situs mengikat independen dan mengaktifkan mereka, menghasilkan respon biologis yang sebanding dengan jumlah obat-reseptor kompleks yang terbentuk. Tanggapan berhenti saat ini memisahkan kompleks. Dengan asumsi reaksi Bimolekular, satu dapat menulis

dimana D = obat dan reseptor R =. Konstanta disosiasi pada kesetimbangan

Efek (E) berbanding lurus dengan konsentrasi kompleks obat-reseptor:
Efek maksimum (Emax) dicapai ketika semua reseptor yang diduduki: dimana konsentrasi reseptor total [RT] adalah dan α adalah faktor proporsionalitas. Oleh karena itu, dari (2,5) dan (2,7): Membagi (2,6) oleh (2,7):

E = α [DR] (2.6)
Emax = α [RT] (2,7)
[RT] = [R] + [DR] (2,8)

[DR] [RT] = [D]KD + [D] (2,9)

 [DR] [RT] = E Emax (2.10)

Menggabungkan persamaan (2,9) dan (2.10) menghasilkan

Persamaan (2.11) menunjukkan hubungan hiperbolik antara efek dan konsentrasi obat bebas. ED50 adalah karena sama dengan KD. Kebetulan, persamaan (2.11) adalah identik dengan hubungan Michaelis-Menten dalam kinetika enzim, dengan Emax mewakili Vmaks. Kurva dosis-respons biasanya menunjukkan efek versus logaritma dari konsentrasi obat total [DT], dengan asumsi bahwa konsentrasi obat terikat sangat kecil untuk diabaikan dan bahwa [DT] ≅ [D].

            Namun, jika konsentrasi reseptor [RT] menjadi relatif besar untuk KD, maka berarti bahwa, pada konsentrasi obat terikat tinggi, konsentrasi total obat dapat melebihi KD dengan jumlah yang sama dengan satu setengah konsentrasi reseptor total. Tampaknya kasus ED50 = KD agak luar biasa. Jika pendudukan dari beberapa reseptor cukup untuk respon maksimal, seperti yang sering terjadi, reseptor cadang akan hadir dan dan nilai sebenarnya dari KD (dan dengan demikian afinitas obat untuk reseptor) akan diremehkan. Kasus ini bisa menjadi indikasi bahwa "cocok diinduksi" terjadi, karena tampaknya bahwa sejumlah kecil molekul agonis dapat memicu perubahan konformasi pada reseptor banyak, yang menyebabkan aktivasi dari sejumlah besar reseptor dari tampaknya dibenarkan. The "cadangan" konsep reseptor dapat dikaitkan dengan ide keberhasilan atau aktivitas intrinsik, yang berarti bahwa beberapa obat mungkin harus mengaktifkan reseptor kurang dari orang lain untuk menimbulkan efek farmakologis penuh, dan dengan demikian dikatakan lebih berkhasiat.

E = Emax [D] KD + [D] (2.11)
ED50 = KD + 0,5 [RT] (2,12)
ED50 KD <1 (2.13)

Agonis yang menghasilkan paralel kurva dosis-respons dengan maksimum yang sama diasumsikan untuk bertindak di situs yang sama tetapi dengan afinitas yang berbeda. Nonreceptor mengikat ke situs "kehilangan" (kadang-kadang disebut "diam" reseptor) sehingga dapat dibedakan dari mengikat relevan. Schild diperpanjang ide-ide ini dengan deskripsi efek ketika antagonis kompetitif (A) hadir. Jika Y adalah proporsi dari reseptor yang diduduki, yaitu, jika dan kompleks AR tidak aktif, maka

mana KA, adalah asosiasi konstan antagonis. Jika respon biologis yang sama dicapai pada konsentrasi obat yang lebih rendah [d] dalam ketiadaan antagonis, maka

Y = [DR] [RT] (2.14)
KD [D] = (1 + [A] KA) Y 1 - Y (2.15)
KD [d] = Y 1 - Y (2.16)
Membagi (2.15) dengan (2.16):
Persamaan Schild demikian diperoleh, di mana [D] / [d] adalah "rasio dosis." Dari persamaan (2.17), [A] 2, konsentrasi antagonis yang mengharuskan dua kali lipat dari konsentrasi agonis untuk mencapai efek agonis murni, ini dan yang menyediakan metode eksperimental yang nyaman untuk mengukur "kegiatan" dari antagonis. Hal ini, tentu saja, analog dengan konsep PD2 =- log KD.

Efek dari inhibitor kompetitif juga dapat dinyatakan sebagai konstanta afinitas inhibitor (KI) dengan memplot konsentrasi inhibitor versus timbal balik dari kecepatan reaksi, atau versus konsentrasi timbal balik dari ligan berlabel (agonis isotopically radiolabeled yang digantikan oleh antagonis). Yang berpotongan garis sehingga dihasilkan-KI [D] [d] = 1 + [A] KA (2.17) [A] 2 = 1 KA (2.18)
pA2 =- logKA (2.19)
mana IC50 merupakan konsentrasi inhibitor yang menggantikan 50% dari ligan berlabel, [L *] adalah konsentrasi ligan berlabel, dan * K adalah disosiasi yang konstan. Ini adalah metode yang sangat cocok untuk dalam percobaan in vitro yang mengikat, namun tidak cocok untuk persiapan organ atau seluruh studi hewan. Bukti eksperimental yang berkembang pesat yang memperhitungkan terbaru dalam percobaan in vitro mengikat nikmat bentuk modifikasi dari teori pendudukan aktivitas obat. Namun demikian, fenomena yang tidak terjelaskan oleh teori pekerjaan:

2.6.6 Plot Bukit

Para kooperatititas situs reseptor dapat dikenali dari data yang mengikat. Kooperatititas berarti bahwa mengikat ke satu situs reseptor memfasilitasi pengikatan ke situs reseptor berikutnya dalam populasi yang sama. Contoh klasik adalah oksigen oleh hemoglobin mengikat, yang dirawat di setiap teks biokimia. Dalam plot langsung, kurva mengikat koperasi sigmoidal bukan hiperbolik. Jika persamaan (2.24) dimodifikasi untuk memasukkan situs teoritis n pada reseptor, maka dari mana Jika F adalah bagian dari situs aktif diduduki, maka jumlah situs diduduki dan karenanya menjadi

Dalam bentuk logaritma, dan ini menjadi garis lurus, plot Hill, hasil jika log F / (1 - F) diplot terhadap log [D]. Kemiringan adalah n. Jadi plot Bukit memberikan, kira-kira, jumlah situs berinteraksi. Jika kemiringan plot Hill adalah kurang dari kesatuan, kooperatititas negatif adalah diduga (yaitu, pengikatan ligan pertama menghambat mengikat berikutnya). Reseptor insulin menunjukkan perilaku seperti itu. Kooperatititas positif atau negatif akan menunjukkan perubahan konformasi yang meningkatkan atau menurunkan afinitas dari situs reseptor untuk obat.

 v = n [D] n KD + [D] n (2.32)
V n - v = [D] n KD (2.33)
v = nF (2.34)
v n - v = [D] n KD (2.35)
log F1 - F = n log [D] - logKD (2,36)

KONSEP UMUM 2.7 MOLEKULER TINDAKAN OBAT reseptor

Bagian sebelumnya telah mengeksplorasi konsep-konsep klasik farmakologis didasarkan pada hubungan dosis-respons dalam persiapan jaringan atau organ. Kompleksitas besar sistem kehidupan dan keterpencilan sebab dari efek (yaitu, obat administrasi dari tindakan farmakologis) memperkenalkan banyak komplikasi dan artefak ke dalam studi hubungan tersebut.

Farmakologi molekuler dan ilmuwan fisik oleh karena itu telah berusaha untuk menyederhanakan sistem eksperimental sebanyak mungkin. Tujuan ini telah semakin menyadari sebagai metodologi percobaan mengikat kuantitatif tentang persiapan membran (dan, kemudian, pada reseptor terisolasi) telah menjadi lebih canggih, tepat, dan sederhana. Isotopically senyawa berlabel aktivitas yang sangat tinggi telah memungkinkan untuk bekerja dengan konsentrasi ligan fisiologis sampai ke tingkat picomole (10-12 M). Hal ini memungkinkan akses langsung ke situs eksperimental reseptor mengikat dan telah menyebabkan perkembangan beberapa model reseptor melengkapi. Teknik kimia fisik (kristalografi sinar-X, NMR analisis konformasi, pemodelan molekul) kini memungkinkan gambar yang tepat dari struktur molekul reseptor. Membentuk kembali ide-ide kami pada reseptor obat adalah proses yang berkelanjutan.

2.7.1 Molekuler Sifat Fungsional Reseptor Obat

Model reseptor awal, berdasarkan data farmakologi daripada langsung mengikat ligan-pengukuran, mendalilkan bahwa agonis dan antagonis kompetitif mereka menjadi terikat pada situs reseptor yang sama dan bersaing untuk itu. Pandangan ini sebagian didasarkan pada temuan di enzim, di mana konsep ini umumnya berlaku untuk metabolit-antimetabolit persaingan serta untuk studi aktivitas vitamin dan hormon. Sebuah antimetabolit adalah analog molekul perantara dalam jalur metabolisme fisiologis yang relevan yang menggantikan substrat alami. Dengan demikian, mencegah biosintesis Phys-iologically zat penting dalam organisme. Kemiripan struktural dekat agonis dan antagonis dalam kategori ini merupakan bukti langsung bahwa mereka memiliki situs mengikat identik. Kurangnya korelasi struktural antara neurotransmitter banyak dan agen mereka memblokir, bagaimanapun, memulai penelitian atas hipotesis mengikat kompetitif

.Hal ini umumnya diterima bahwa ada saling melengkapi antara ligan (baik endogen [misalnya, hormon atau neurotransmitter] atau eksogen [misalnya, obat molekul]) dan situs reseptor dalam arti konsep induksi-fit, ini menunjukkan cetakan saling obat dan makromolekul untuk mengambil keuntungan penuh dari interaksi stereoelectronic. Dalam kondisi optimal, energi dibebaskan dalam mengikat bisa mencapai 40-50 kJ / mol, sosok yang setara dengan konstanta kesetimbangan pengikatan sekitar 10-8 -10-9, yangadalah dianggap mewakili afinitas tinggi. Komplementaritas dalam konteks cocok diinduksi menyiratkan plastisitas dari makromolekul reseptor dalam hal kemampuan untuk mengalami perubahan konformasi dan bergaul dengan ligan. Dalam keadaan yang diaktifkan (yaitu, konformasi yang berbeda), reseptor dapat berinteraksi dengan molekul efektor, yang kemudian mengirimkan impuls saraf atau sinyal lain untuk struktur lainnya. Saling melengkapi juga menentukan selektivitas reseptor.
Untuk mengikat stereospesifik, umumnya diasumsikan bahwa ligan harus memiliki tiga substituen tidak setara, ini dianggap cukup untuk selektivitas besar. Bentuk diskrit dari sebuah situs reseptor, tentu saja, hasil dari plastisitas reseptor.

Menyadari hal ini kapasitas reseptor untuk menganggap geometri molekul yang berbeda tanpa perubahan yang signifikan dalam fungsi ini mungkin penting untuk mencapai beberapa pemahaman tentang sifat pluralistik banyak reseptor. Ini adalah fisiologis dan struktural tidak masuk akal untuk mengasumsikan bahwa jenis tertentu reseptor-mungkin sebuah struktur yang kompleks, multisubunit yang merupakan bagian dari membran bahkan lebih kompleks kerangka-benar-benar identik seluruh organisme. Mautner menunjukkan pada tahun 1967, jauh sebelum struktur dari setiap reseptor obat yang dikenal secara rinci, bahwa ahli kimia obat harus berurusan dengan konsep isoreceptor dalam cara blak-fakta yang sama bahwa suatu enzymologist menerima isozymes. Meskipun kemajuan terbaru dalam biologi molekuler, pengetahuan kita sekarang struktur reseptor masih berkembang.

Kebingungan ini rumit bahkan lebih lanjut dengan multiplisitas reseptor. Perhatikan, misalnya, adanya reseptor opiat di kedua sistem saraf pusat dan ileum. Tidak hanya mereka memiliki peran yang berbeda sebagai peserta dalam neuromodulation dan regulasi peristaltik, masing-masing, tetapi mereka juga mungkin berbeda dalam arti morfologi: reseptor neuromodulatory diasumsikan presynaptic, atau terletak di membran presinaptik terminal depan celah sinaptik, sedangkan reseptor lainnya adalah reseptor postsynaptic klasik, tertanam dalam membran postsynaptic sel efektor atau neuron berikutnya. Dalam kasus pertama, reseptor memodulasi rilis neurotransmiter, dalam kedua, mungkin mengaktifkan enzim seperti adenilat siklase, atau memicu tindakan keyakinan bahwa masing-esensial. Seperti yang akan kita lihat nanti, hampir semua neurotransmiter menunjukkan keragaman reseptor, dan obat-obatan kimia berurusan dengan subtipe reseptor adrenergik beberapa dan banyak reseptor opiat yang berbeda, hanya untuk nama dua contoh.

Plastisitas reseptor bisa dipanggil sebagai sifat umum yang mendasari berbagai reseptor. Sebagai contoh, meskipun beberapa adrenergik isoreceptors serupa, mereka bereaksi terhadap neurotransmiter norepinefrin umum (2,4) dengan cara kuantitatif berbeda. Mereka juga menunjukkan spesifisitas obat yang bervariasi dari organ ke organ dan berbeda dalam berbagai spesies hewan. Dalam bab-bab berikutnya dari buku ini, multiplisitas reseptor sebagai aturan daripada pengecualian akan menjadi cukup jelas. Hal ini diharapkan bahwa, dalam waktu, perbandingan struktur isoreceptor molekul akan memberikan kriteria yang tepat untuk diferensiasi mereka.

Banyaknya reseptor atau situs pengakuan untuk agonis dan antagonis didokumentasikan dengan baik. Satu dapat membedakan situs agonis (i) yang mengikat, (ii) situs antagonis kompetitif mengikat (situs aksesori), dan (iii) antagonis nonkompetitif mengikat peraturan atau situs (situs alosterik).

Situs agonis mengikat adalah subjek dari diskusi kontinyu sepanjang buku ini, mulai dari pendekatan yang murni fisik untuk pengobatan karakteristik biokimia, di mana ini dikenal. Dalam diskusi ini, secara implisit dinyatakan bahwa kita berhadapan dengan lokus diskrit pada reseptor makromolekul: spesifik asam amino, lipid, atau nukleotida diadakan hanya dalam konfigurasi geometris yang tepat oleh perancah dari sisa molekul, serta dengan supramolekul yang lingkungan seperti membran.

Antagonis kompetitif awalnya diasumsikan untuk mengikat ke situs agonis mengikat dan, dalam beberapa cara, menggantikan dan mengecualikan agonis sebagai hasil dari afinitas mereka sangat tinggi tetapi kurangnya aktivitas intrinsik. Perilaku ini akan mengakibatkan pengungsi namun paralel kurva dosis-respons. Pandangan ini kami berbeda dengan seperti ide-ide tua sederhana. Fakta dari perbedaan besar antara agonis kimia dan antagonis

kompetitif di bidang yang luas neurotransmiter menghalangi identitas dari dua situs reseptor.

            Hal ini jelas sekilas bahwa analisis yang cermat diperlukan untuk membedakan korelasi antara agonis-antagonis pasangan atau bahkan antara antagonis dari kelas yang sama. Seperti biasa, ada pengecualian untuk ini. Sebagai contoh, analgesik dan antagonis opiat mereka sangat mirip dalam struktur, tetapi jika kita menganggap hubungan antara peptida endogen opiat dikenal sebagai enkephalins dan antagonis opiat, ketidaksamaan mencolok dari dua kelompok sekali lagi jelas.

Properti yang paling luar biasa dari antagonis reseptor yang besar mereka afinitas, yang kadang-kadang 2-4 lipat lebih besar daripada yang dari agonis. Banyak antagonis gugus nonpolar yang besar, biasanya cincin aromatik. Oleh karena itu, situs mengikat aksesori harus ada pada reseptor untuk mengakomodasi kelompok-kelompok hidrofobik besar. Yang lebih luar biasa adalah bahwa ada beberapa senyawa yang antagonis dalam lebih dari satu sistem. Diphenhydramine (2,5), misalnya, memiliki antihistaminic serta tindakan antikolinergik.

Antagonis kompetitif dapat dilihat dalam dua cara. Dalam salah satu, situs pengikatan antagonis dianggap topikal dekat lokasi agonis dan bahkan mungkin sebagian tumpang tindih itu. Antagonis karena itu akan mengganggu akses ke reseptor agonis, meskipun tidak harus menempati kedua agonis dan situs aksesori. Di sisi lain, antagonis fungsional mungkin menolak aksesibilitas agonis dengan mengubah afinitas reseptor. Hal ini akan erat analog dengan penghambatan alosterik.

Situs alosterik berada pada jarak dari situs agonis dan bahkan mungkin pada reseptor yang berbeda protomer di kompleks reseptor-efektor. Mereka pendudukan oleh hasil inhibitor alosterik dalam perubahan konformasi yang disebarkan ke situs agonis dan perubahan afinitas. Ada demikian merupakan pengecualian bersama antara agonis dan antagonis alosterik. Selain itu, model farmakologis klasik tidak dapat membedakan antara penghambatan kompetitif dan alosterik. Efektor alosterik tidak selalu inhibitor. Sama seperti dalam enzim, beberapa mungkin mengaktifkan sedangkan yang lain menonaktifkan satu atau kondisi lain dari reseptor.

2.7.2 Tingkat Molekuler Konseptual Model Reseptor

Transisi dari teori klasik farmakologi obat-reseptor interaksi nyata, model fisik dari reseptor sangat penting untuk desain obat. Sebagai bagian dari transisi ini, sejumlah molekul-level model konseptual dari reseptor telah diajukan selama bertahun-tahun. Dua-negara reseptor model dan model ponsel reseptor adalah dua contoh dari model tersebut. Meskipun model ini telah membatasi utilitas langsung untuk ahli kimia obat yang terlibat dalam desain obat, mereka sangat instruktif untuk sejumlah alasan.

Model ini menekankan fakta bahwa reseptor banyak yang tidak makromolekul hanya sederhana, yang berinteraksi dengan obat dalam mode "tangan-di-sarung tangan". Sebaliknya, beberapa reseptor yang sangat dinamis, yang ada sebagai sebuah keluarga rendah energi penurut yang ada dalam kesetimbangan dengan satu sama lain. Reseptor lain memiliki struktur multi-unit kompleks, yang terdiri dari lebih dari satu protein, interaksi pendamping dan penghambatan ada antara sub-sub unit dan dapat mengubah interaksi obat-reseptor. Akhirnya, beberapa reseptor tidak hanya dinamis dalam hal bentuk mereka, tetapi juga ponsel, melayang dalam membran seperti gunung es di lautan.

2.7.2.1 Model Reseptor Dua Negara

Dua-negara reseptor model (juga dikenal sebagai model Monod-Wyman-Changeux) dikembangkan atas dasar kinetika inhibisi kompetitif dan alosterik serta melalui interpretasi hasil percobaan mengikat langsung. Model ini mendalilkan bahwa, terlepas dari ada atau tidak adanya ligan, reseptor ada di dua negara yang berbeda, R (santai, aktif, atau "on") dan T (tegang, tidak aktif, atau "off") negara, yang berada dalam kesetimbangan dengan satu sama lain. Sebuah agonis (obat, D) memiliki tinggi affin-dasarkan bagi negara R dan akan menggeser kesetimbangan ke kanan; antagonis (inhibitor, saya) akan lebih memilih negara T dan akan menstabilkan kompleks TI. Agonis parsial memiliki sekitar afinitas yang sama untuk kedua bentuk reseptor.

Beberapa anggota dari populasi reseptor dalam keadaan R, bahkan dalam ketiadaan agonis apapun. Dengan demikian, reseptor dapat dianggap memiliki "nada" seperti otot beristirahat. Rasio negara didefinisikan oleh konstanta kesetimbangan KL, KT dan KR (untuk obat D atau inhibitor I), dan memberikan arti fisikokimia benar konsep aktivitas intrinsik.
Berbeda dengan asumsi yang dibuat dalam teori klasik pendudukan, agonis dalam model dua-negara tidak mengaktifkan reseptor tetapi menggeser kesetimbangan ke arah bentuk R. Hal ini menjelaskan mengapa jumlah reseptor yang diduduki tidak sama jumlah reseptor diaktifkan.

2.7.2.2 Model Reseptor kooperatititas

Kooperatititas reseptor, yang sebagian besar telah dipelajari pada reseptor hormon, dijelaskan oleh perluasan model dua-negara. Hal ini diasumsikan bahwa kerjasama protomers beberapa reseptor yang diperlukan untuk efek seperti pembukaan saluran ion, dengan semua protomers harus mencapai R atau keadaan T untuk membuka atau menutup pori. Ini berarti bahwa situs mengikat atau protomers reseptor yang terletak di situs ini harus berinteraksi, dan ketika mereka melakukannya, afinitas mereka berubah sebagai fungsi dari proporsi R-negara reseptor di parlemen. Ini juga berarti bahwa obat-receptorcomplex dapat memicu transisi dari reseptor tetangga kosong dari T ke keadaan R. Jika ligan memfasilitasi mengikat atau efek dari reseptor, kooperatititas adalah positif, jika itu menghalangi ini, kooperatititas negatif (misalnya, dalam reseptor insulin).

Kooperatititas negatif juga dapat menjelaskan reseptor cadang (reseptor cadangan) terlihat pada banyak sistem. Sebagai cluster reseptor selama siklus metabolisme mereka sendiri, hunian ligan rendah dalam cluster tersebut masih dapat menyebabkan perubahan besar dalam konfigurasi cluster, menghasilkan efek penuh tanpa rasio 1:1 dari ligan-reseptor mengikat.

Plot Scatchard mengikat ligan akan cekung dan cembung untuk positif untuk kooperatititas negatif. Plot Hill juga dapat menunjukkan jenis kooperatititas terlibat. Seperti sudah jelas dari diskusi di atas, sistem efektor atau amplifier adalah bagian dari oligomer reseptor yang menyampaikan fakta bahwa obat telah menjadi terikat pada reseptor (atau, untuk lebih tepatnya, bahwa telah terjadi perubahan konformasi ke R atau T negara), sinyal link berikutnya dalam rantai reseptor-efektor yang pada akhirnya memicu efek biologis. Selain memulai langkah efektor dari tindakan obat, efektivitas-tor sering amplifier, pembesar suatu kejadian awal mencolok seperti pengikatan molekul seribu beberapa ligan pada konsentrasi 10-9 M -10-10. Amplifikasi dapat mengambil bentuk kaskade, seperti dalam kasus terkenal dari epinephrine atau glukagon: hormon ini memulai glikogenolisis melalui serangkaian langkah-langkah aktivasi enzim, menyebabkan efek awal yang akan diperbesar sekitar 100 juta kali lipat. Memang, salah satu dipukul oleh kemahahadiran dari adenilat enzim siklase (AC), yang berfungsi sebagai penguat pertama atau efektor di sejumlah besar obat-dimulai kaskade serta dalam rantai biokimia berbagai peristiwa dalam enzim. CAMP yang dihasilkan kemudian mengaktifkan kinase, yang memfosforilasi protein yang berbeda bertindak sebagai efektor akhir. Karena sebagian besar reseptor terlokalisasi dalam membran sel, urutan kejadian merupakan komunikasi antar.

Tipe lain dari efektor adalah saluran ion membran bersemangat, yang dalam R (terbuka) konformasi memungkinkan bagian dari sekitar 10,000-20,000 ion dalam satu impuls, sehingga depolarisasi membran baik atau polarisasi dan banyak fenomena fisiologis mungkin.

2.7.2.3 Model Reseptor Handphone

Model reseptor mobile diusulkan oleh Cuatrecasas dan oleh De Haën dalam upaya untuk menjelaskan mengapa begitu banyak obat yang berbeda, hormon, dan neurotransmiter dapat mengaktifkan adenilat siklase. Menurut konsep klasik, situs pengenalan secara permanen diasosiasikan dengan situs efektor, dan akan mengatur operasinya pada satu-ke-satu atau beberapa dasar stoikiometri lainnya. Situs pengakuan, tentu saja, spesifik. Jika hipotesis ini diterapkan pada kasus adenilat siklase, salah satu dari dua kondisi harus diasumsikan: bahwa ada baik isozymes adenilat sebanyak siklase karena ada reseptor bertindak melalui mereka, atau bahwa adenilat siklase akan membutuhkan berbagai variasi spesifik Pengakuan situs yang dapat menjawab banyak ligan. Kemungkinan yang terakhir akan berarti kurangnya selektivitas. Namun, tidak ada bukti untuk asumsi baik.

Konsep reseptor seluler adalah mencoba untuk menawarkan solusi untuk masalah ini, dalam mengakui bahwa membran lipid adalah cairan dua dimensi di mana protein tertanam dapat menjalani gerakan lateral cepat atau terjemahan pada tingkat 5-10 μm/min- jarak yang sangat besar pada skala molekul. Para protomer pengakuan dari kompleks reseptor karena itu tidak perlu secara permanen diasosiasikan dengan molekul efektor, dan dengan demikian tidak ada hubungan stoikiometrik diperlukan. Sebaliknya, pengakuan protomer dapat menjalani gerakan lateral cepat dan, ketika diaktifkan untuk negara R, dapat terlibat dalam apa yang telah dijuluki Negara R reseptor "kopling tabrakan." Memiliki konformasi yang tepat untuk memicu aktivitas efektor, yang dapat pembukaan ionophore atau aktivasi adenilat siklase. Oleh karena itu, situs pengakuan yang berbeda dapat mengaktifkan molekul adenilat siklase yang sama pada waktu yang berbeda melalui mekanisme yang sama. Dengan cara yang sama, sebuah situs pengenalan tunggal dapat mengaktifkan molekul beberapa adenilat siklase atau sistem efektor lain selama seumur hidup aktif. Tabrakan seperti kopling ganda dapat dilihat sebagai penjelasan molekul kooperatititas positif dan konsep cadangan reseptor.

Tidak perlu untuk memanggil beberapa situs pengenalan pada enzim atau isoenzim banyak, hanya pemisahan fisik pengakuan dan situs efektor dan asosiasi multipotential mereka. Namun, mungkin benar bahwa situs beroperasi pengakuan bahwa gerbang ion lebih permanen terkait dengan ionophore daripada obat atau reseptor hormon yang bertindak melalui adenilat siklase atau sistem phosphatidylinositol.

2,8 TINDAKAN: PERATURAN, METABOLISME, DAN DINAMIKA Reseptor

Seperti semua protein, reseptor atau subunit reseptor dikodekan oleh gen yang tepat, ditranskripsi ke mRNA, diterjemahkan, dan selanjutnya pasca-translationally diproses di retikulum endoplasma kasar. Setelah protein reseptor tersebut dikemas dalam aparatus Golgi, berbagai karbohidrat dihapus dan yang lain akan ditambahkan ke oligosaccha-naik bercabang "antena" struktur, proses ini disebut sebagai "capping." Para oligosakarida dari reseptor glikoprotein tampaknya untuk melayani sebagai pengakuan yang diperlukan untuk tinggi afinitas pengikatan ligan, dan juga sebagai perlindungan dari degradasi proteolitik dini unit. Reseptor supramolekul dirakit ini kemudian dimasukkan ke dalam membran sel sebagai sebuah protein intrinsik, yaitu, salah satu yang biasanya membentang lebar lapisan ganda lipid. Oleh karena itu dapat berkomunikasi dengan ruang ekstraseluler serta dengan bagian dalam sel, sehingga memenuhi perannya sebagai transduser sinyal transmembran.

Terikat membran reseptor menjalani proses dinamis yang berfungsi sebagai mekanisme pengaturan. Hal ini telah menyebabkan gagasan bahwa regulasi reseptor tersebut sama pentingnya dalam respon sistem secara keseluruhan seperti respon dari organ target (misalnya, sel otot atau sel sekretorik). Ada beberapa kategori mekanisme peraturan, dan mereka berbeda terutama dalam tingkat respon: beberapa sangat cepat (milidetik ke detik), sedangkan yang lain jauh lebih lambat dan tertunda. Pada titik ini, kita tahu dari mekanisme berikut:

1. Peraturan di tingkat genetik
2. Peraturan oleh ligan
3. Modifikasi kovalen
4. Noncovalent modifikasi
5. Reseptor pengelompokan
6. Migrasi dan internalisasi reseptor reseptor
7. Internalisasi dan degradasi proteolitik

2.8.1 Reseptor Peraturan di Tingkat Genetik

Peraturan di tingkat genetik sering diamati untuk hormon yang dapat mengatur laju sintesis salah satu dari mereka sendiri atau reseptor lain terkait reseptor fungsional (misalnya, regulasi sintesis reseptor oksitosin dalam rahim oleh estrogen).

2.8.2 Peraturan oleh Ligan Reseptor

Ligan regulasi reseptor dapat berupa swa-regulasi (homospecific) atau trans-peraturan (heterospecific). Dalam kasus pertama, mengikat ligan dapat memulai internalisasi dari kompleks ligan-reseptor, sehingga menghilangkan reseptor dari permukaan sel dan mengurangi jumlah reseptor yang tersedia (seperti dalam kasus reseptor insulin). Regulasi Heterospecific ditampilkan, misalnya, oleh histamin, yang pada konsentrasi tinggi dapat mengaktifkan reseptor asetilkolin, dan oleh anxiolytics benzodiazepin (obat penenang), yang mengatur reseptor GABA.

2.8.3 Modifikasi kovalen Reseptor

Modifikasi kovalen reseptor terjadi melalui fosforilasi, sulfhidril-disulfida reaksi redoks, dan pembelahan proteolitik, dengan cara yang sama seperti yang terjadi bagi banyak enzim. Setelah mengikat ligan, reseptor dapat memfosforilasi sendiri pada tirosin atau residu serin, atau perubahan konformasi yang diinduksi ligan-reseptor dapat membuat substrat untuk fosforilase kinase. Reaksi redoks sulfhidril, terlihat di cholinoceptor nikotinat, mengakibatkan perubahan kepekaan ligan relatif; dalam reseptor insulin, mereka menyebabkan perubahan afinitas. Jadi modifikasi kovalen dari reseptor, apakah homospecific atau heterospecific, meminjamkan signifikansi biokimia untuk afinitas istilah farmakologi dan aktivitas intrinsik.

2.8.4 Modifikasi noncovalent Reseptor

            Modifikasi noncovalent reseptor dapat melibatkan interaksi dengan ligan kecil (ion, nukleotida) atau makromolekul (seperti dalam model reseptor seluler), menyebabkan perubahan alosterik. Mereka juga dapat mempengaruhi lingkungan reseptor, menyebabkan perubahan dalam potensial membran atau distribusi reseptor (clustering, patching). Sebuah contoh penting adalah efek dari ion Na + pada afinitas relatif terhadap reseptor opiat agonis dan antagonis. Mobilitas lateral kompleks ligan-reseptor, sebuah fenomena masih belum dipahami dengan baik, diatur lebih lanjut oleh perubahan dalam fluiditas membran memicu kompleks ligan-reseptor itu sendiri.

2.8.5 Reseptor Clustering

Pengelompokan reseptor, meskipun interaksi noncovalent, benar-benar sebuah mekanisme peraturan yang sama sekali terpisah. Reseptor hormon peptida dalam tertentu yang dikenal untuk membentuk kelompok yang diamati mikroskopis dengan menggunakan probe reseptor neon. Clustering adalah suatu prasyarat yang diperlukan tetapi tidak cukup untuk efek farmakologis. Ligan mengikat reseptor clustered masih diperlukan untuk aktivasi sel dalam kasus seperti insulin reseptor-dimediasi lipolisis dalam adiposit (sel lemak). Seperti tersirat sebelumnya, clustering bisa menjelaskan kooperatititas reseptor dalam arti yang positif, serta dalam arti negatif.

2.8.6 Reseptor Internalisasi

Lubang pengelompokan juga account untuk internalisasi reseptor. Dasar dari fenomena ini adalah endositosis melalui lubang dilapisi. Ini lubang yang jelas dalam mikrograf elektron sebagai pelagica membran dilapisi pada sisi (sitoplasma) dalam dengan web dari clathrine protein. Ia telah mengemukakan bahwa protein reseptor tertentu memiliki domain struktural yang memungkinkan mereka untuk bereaksi dengan lubang dilapisi. Reseptor cluster dalam lubang dilapisi dengan cepat endocytosed, sehingga pembentukan vesikel (endosomes) yang kemudian diangkut ke bagian dalam sel. Mungkin peran paling penting dari internalisasi adalah penghapusan reseptor dari membran plasma, down-regulasi dari populasi reseptor

.
2,9 reseptor JENIS SEBAGAI DITENTUKAN OLEH TINDAKAN MODE MOLEKULER

Tujuan dari molekul obat adalah untuk mempengaruhi fungsi sel melalui mekanisme reseptor-dimediasi. Fungsi selular dapat dikonseptualisasikan ke dalam tiga kategori yang sangat luas dari aktivitas:
1. Mengirimkan informasi dari satu sel ke sel yang berdekatan (melalui tegangan-gated dan ligand-gated ion channel).
2. Mengirimkan informasi dari luar sel ke bagian dalam sel (melalui G-protein reseptor digabungkan).
3. Biosintesis kegiatan dalam interior sel (dalam inti dan sitosol melalui enzim-dikatalisasi kegiatan).
Dengan demikian, jenis reseptor dapat dikategorikan menjadi lima jenis, yang mengatasi kategori luas dari fungsi seluler:
1. Tegangan-gated ion channel
2. Ligand-gated ion channel
3. G-protein reseptor digabungkan
4. Enzim dan ligan-dioperasikan enzim
5. Sintesis protein reseptor-mengatur saluran ion Tegangan-gated (Na +, Ca2 +, dan ion K + channel) adalah protein transmembran besar yang konformasi tergantung pada gradien tegangan transmembran.

Dengan transportasi ion transmembran pengendalian mereka mengontrol aktivitas listrik (misalnya, potensial aksi saraf) dan dengan demikian transmisi informasi dari sel ke sel.
Ligand-gated saluran ion adalah protein transmembran besar yang konformasi tergantung pada ada atau tidak adanya ligan tertentu terikat pada protein; ligan yang mengikat menyebabkan saluran ion untuk membuka dan menyeberangi membran selular, sehingga mempengaruhi fungsi selular. Asetilkolin, GABA-A, NMDA, dan reseptor glisin yang ligand-gated ion channel. G protein (dibahas secara rinci dalam bagian berikutnya) adalah protein yang mengikat ligan izin ke luar sel untuk mempengaruhi proses metabolisme, seperti aktivitas enzimatik, dalam sel. Karena enzim adalah katalis yang mempromosikan biosintesis dalam sel, mereka reseptor logis untuk kerja obat. Akhirnya, sintesis protein yang mengatur reseptor ditemukan di kedua sitosol dan inti dan mampu hormon steroid dan tiroid mengikat. Hormon mengikat domain pada protein reseptor, yang pada gilirannya mengikat ke urutan nukleotida tertentu pada gen, sehingga mengatur transkripsi nya.

Ini daftar reseptor potensial meliputi sebagian besar reseptor yang memungkinkan regulasi obat proses biokimia endogen. Namun, daftar ini tidak komprehensif reseptor untuk semua obat yang tersedia untuk pengobatan penyakit manusia. Infeksi yang dihasilkan oleh bakteri seperti Staphylococcus aureus merespon terha

 2.10 TINDAKAN: MEKANISME dalam transduksi reseptor SIGNAL Reseptor

Dari urutan genom manusia dan organisme lainnya disimpulkan dalam beberapa tahun terakhir, sekarang dihargai bahwa ada ribuan reseptor yang berbeda. Namun, adalah juga dihargai bahwa Alam efisien dan telah menyelenggarakan ribuan reseptor ini menjadi segelintir Salah satu superfamilies terdiri dari tegangan-gated saluran ion "superfamilies.". Karya terbaru oleh MacKinnon dan rekan kerja telah menyediakan data struktur terobosan pada superfamili ini. Lain, dan mungkin lebih penting, superfamili terdiri dari tujuh-transmembran reseptor sangat dilestarikan domain penuh G-protein ditambah. Reseptor ini tampaknya mana-mana dalam keragaman penyakit negara, dan sangat mudah beradaptasi bahwa mereka dapat mendeteksi ligan sebagai besar dan kompleks sebagai hormon peptida atau foton sebagai kecil dan halus sebagai cahaya.

Pengikatan agonis atau antagonis reseptor adalah dengan langkah pertama dalam kaskade panjang peristiwa yang mengarah ke efek, akhir fisiologis makroskopik dari obat atau zat endogen. Dalam kasus reseptor yang beroperasi pada saluran ion (lihat bagian 8.1), situs pengakuan dan saluran ion adalah bagian dari reseptor yang sama supramolekul oligomer, dan saluran ion akan beroperasi di respon langsung terhadap ligan yang mengikat pada bagian yang berbeda dari pengakuan subunit. Sebuah rantai yang lebih kompleks peristiwa terjadi di sebagian besar reseptor-sinyal kimia yang memanfaatkan, seperti G-protein reseptor digabungkan, untuk sinyal transmembran kimia.

Skema umum dari sinyal transmembran kimia dimulai dengan kedatangan utusan-pertama ekstraselular neurotransmiter, hormon, atau zat lain yang endogen, atau ligan eksogen seperti obat atau toksin bakteri. Interaksi reseptor-ligan terjadi di luar sel, dan dalam kebanyakan kasus ligan tidak masuk sitoplasma. Namun demikian, beberapa pengecualian, seperti yang dibahas pada bagian sebelumnya pada internalisasi reseptor. Secara umum, sinyal yang disampaikan oleh ligan disampaikan ke interior sel dengan kompleks reseptor-ligan, yang berinteraksi dengan ducer trans-.

 Ternary kompleks reseptor-ligan-transduser kemudian berinteraksi dengan penguat, biasanya enzim, yang menghasilkan zat yang mengaktifkan sebuah efektor internal (biasanya fosforilase kinase); kinase efektor kemudian phosphorylates-dan dengan demikian mengaktifkan atau menonaktifkan-situs spesifik enzim yang mengatur respon seluler akhir. Tiga sistem, menggunakan transduser yang berbeda utusan kedua, dikenal:

1. Sistem adenilat siklase
2. Sistem guanylate siklase
3. Sistem trifosfat-diasilgliserol inositol
2.10.1 Sistem adenilat siklase

Sistem ini telah dijelaskan oleh sejumlah peneliti selama periode yang relatif panjang. Sutherland dan Rall ditemukan cAMP pada tahun 1958, Rodbell dan rekan kerja menunjukkan kebutuhan untuk GTP dalam proses pada tahun 1971, dan urutan lengkap kejadian itu dipetakan oleh Gilman dan kelompoknya. Ini rantai reaksi ditunjukkan pada Gambar 2.4.
Membran reseptor yang beroperasi melalui adenilat siklase dapat melakukannya baik dengan mengaktifkan penguat (lihat di bawah) atau dengan menghambat itu. Ketika reseptor ditempati oleh ligan, membentuk kompleks dengan protein transien mengikat guanyl nukleotida, yang diduduki oleh PDB. Transduser-baik protein ini stimulasi (Gs) atau penghambatan (Gi)-menjadi aktif dalam proses mengikat. Dalam terner ligan-reseptor-GGDP kompleks, PDB dipertukarkan untuk GTP, yang memicu pelepasan αs subunit protein trimer αβγ Gs. Subunit β dan γ juga dirilis.

Subunit αs aktif maka menggabungkan dengan enzim adenilat siklase (AC) (penguat), yang menghasilkan cAMP, utusan kedua. Negara Gs aktif diakhiri oleh ligan-GTPase diaktifkan, yang menghidrolisis GTP yang terikat terhadap PDB. Agaknya, protein G ini kemudian dilarutkan dari tiga subunit dalam bentuk tidak aktif, siap untuk siklus berikutnya dengan mengikat reseptor yang diduduki. Harus diingat bahwa reseptor, protein G, dan siklase berinteraksi dalam sistem mobile dengan kopling tabrakan, dan dengan demikian keragaman besar reseptor dapat mengaktifkan populasi yang sama protein G dan siklase.

Langkah terakhir dalam transduksi sinyal adalah tindakan cAMP pada subunit regulasi enzim, protein kinase A. Enzim ini kemudian di mana-mana dan mengaktifkan enzim phosphorylates dengan fungsi khusus untuk sel yang berbeda dan organ. Dalam sel-sel lemak, protein kinase A mengaktifkan lipase, yang memobilisasi asam lemak; dalam otot dan sel hati, itu mengatur glikogenolisis dan sintesis glikogen.

Sifat-sifat molekul protein G dan subunit mereka, serta sebagai dasar struktural dari interaksi antara α, β, γ dan subunit protein G dan antara sub unit dan reseptor terkait, telah sangat difasilitasi oleh X-ray kristalografi dan studi pemodelan molekul protein.

Top of Form

2.10.2 Sistem guanylate siklase

Jenis kedua dari transduksi sinyal menggunakan siklik GMP (cGMP) bukan cAMP sebagai utusan kedua. Hal ini memainkan peran tidak hanya dalam perilaku serangga, tapi juga dalam retina manusia dan dalam fungsi atrial natriuretic factor, hormon yang diproduksi oleh jantung yang mengatur tekanan darah. Hal ini sangat mungkin bahwa cGMP juga dapat bertindak melalui Ca2 + sebagai utusan ketiga dalam mengaktifkan Ca-dependent protein kinase.

2.10.3 Para Inositol trifosfat-diasilgliserol Sistem

Jalur sinyal ketiga digunakan secara luas didasarkan pada phosphatidylinositol, merupakan konstituen normal dari membran sel. Sinyal ekstraselular diterima oleh reseptor yang terikat membran yang berinteraksi dengan protein Gs, mengaktifkan fosfolipase C (phos-phatidylinositol difosfat [PIP2] fosfodiesterase), sebuah enzim yang memotong diesters fosfat. Kedua produk dari reaksi pembelahan adalah inositol trifosfat (IP2) dan diasilgliserol (DG), baik yang bertindak sebagai utusan kedua, tetapi dalam kompartemen selular yang berbeda. Struktur ini reseptor G-protein mirip dengan protein G yang lain (lihat gambar 2.5), sebuah perbandingan dari protein G DG/IP3 ke sistem siklase adenilat dijelaskan sebelumnya ditunjukkan pada Gambar 2.6.

Inositol trifosfat larut dalam air dan karena itu berdifusi ke dalam sitoplasma, di mana ia memobilisasi kalsium dari toko di mikrosom atau retikulum endoplasma. Para ion Ca2 + Ca kemudian mengaktifkan kinase tergantung (seperti troponin C dalam otot) secara langsung atau berikatan dengan kalmodulin protein pengikat Ca-mana-mana, yang mengaktifkan kalmodulin-bergantung kinase. Kinase ini, pada gilirannya, memfosforilasi sel-spesifik enzim.
Diasilgliserol, di sisi lain, adalah lemak larut dan tetap dalam lapisan ganda lipid membran. Ada dapat mengaktifkan protein kinase C (PKC), suatu enzim yang sangat penting dan didistribusikan secara luas yang melayani banyak sistem melalui fosforilasi, termasuk neurotransmiter (asetilkolin, α1-dan β-adrenoseptor, serotonin), hormon peptida (insulin, hormon pertumbuhan epidermal, somatomedin ), dan fungsi berbagai sel (metabolisme glikogen, aktivitas otot, protein struktural, dll), dan juga berinteraksi dengan adenilat guanylate.

Selain diasilgliserol, membran lipid lain yang normal, phos-phatidylserine, diperlukan untuk aktivasi PKC. Dirjen-IP3 kaki dari jalur biasanya dilanjutkan secara bersamaan.
Jalur phosphatidylinositol diisi oleh regenerasi dari fosfolipid dari IP3 dan DG. Sungguh luar biasa bahwa IP3 adalah berturut-turut dephosphorylated untuk mositol. Langkah terakhir dari urutan ini dihambat oleh Li + ion, yang menghambat sintesis phosphatidylinositol. Li garam digunakan untuk mengontrol gejala manik-depresif, gangguan jiwa afektif (lihat bagian 3.5.4), dan demikian menggoda untuk melibatkan reaksi terakhir dari jalur PI dalam etiologi dari gangguan ini.

2.11 reseptor TEPAT UNTUK DESAIN OBAT MEMILIH

Dalam mengembangkan entitas kimia baru sebagai terapi, ahli kimia obat atau desainer obat dihadapkan dengan tugas mengidentifikasi dan memilih reseptor terhadap yang untuk target obat harus dirancang, ini bukan tugas sepele. Filosofis, ada banyak pendekatan dasar pemilihan reseptor situs yang mungkin dilakukan ketika menangani tugas ini.

2.11.1 Penyakit-Centered Reseptor Seleksi

Dalam pendekatan ini, reseptor beberapa kemungkinan bagi badan penyakit tunggal (misalnya, penyakit Alzheimer, stroke, rheumatoid arthritis) dieksplorasi. Jika tujuannya adalah penyakit Alzheimer, misalnya, maka obat dapat dirancang untuk menargetkan satu atau lebih situs reseptor berikut potensial: asetilkolin esterase, β-amiloid peptida, atau tau protein masing-masing menjadi protein, fungsional dan struktural yang berbeda dari satu lain, yang mungkin (atau mungkin tidak) memainkan peran sentral dalam etiologi, patogenesis, atau simtomatologi penyakit Alzheimer. Kekuatan dari pendekatan penyakit-berpusat adalah bahwa hal itu memungkinkan desainer untuk mengejar target apa pun yang diperlukan untuk melawan penyakit ini, tanpa terbatas pada kelas tertentu dari reseptor.

2.11.2 Sistem-Centered Reseptor Seleksi

Secara fisiologis, tubuh manusia dapat dianggap sebagai kumpulan dari berbagai sistem fungsional: saraf, endokrin, kekebalan tubuh, jantung, pernapasan, pencernaan, Genitourinary, muskuloskeletal, dan dermatologis. Sistem ini fisiologis dapat dikategorikan menjadi tiga kelompok besar: sistem kontrol (saraf, endokrin, kekebalan tubuh), sistem pendukung (jantung, pernapasan, pencernaan, genitourinaria) dan sistem struktural (musculosketelal, dermatologis). Sistem kontrol dapat melakukan kontrol yang sangat besar atas sistem dukungan: sistem saraf, melalui divisi otonom, dapat mempengaruhi denyut jantung, diameter pembuluh darah, laju pernapasan, diameter bronkiolus dalam paru-paru, motilitas dan sekresi pencernaan, dan kandung kemih kontraktilitas. Desain obat keahlian yang diperoleh dalam satu sistem ini sering meluas dari satu penyakit ke yang lain dalam bahwa sistem, sama fisiologis tunggal. Sebagai contoh, dalam desain obat untuk sistem saraf, merancang obat untuk melintasi penghalang darah-otak berguna untuk banyak penyakit otak. Juga, pendekatan sistem terpusat memungkinkan reseptor tunggal untuk dievaluasi di negara-negara banyak penyakit. Jika obat yang sedang dikembangkan sebagai antagonis NMDA antiglutamatergic, utilitas potensi mereka dalam berbagai masalah medis termasuk epilepsi, stroke, atau gangguan kejiwaan, dapat dievaluasi.

2.11.3 Proses patologis -Centered Reseptor Seleksi

Akhirnya, desainer obat bisa mengejar proses-berpusat patologis (misalnya, aterosklerosis vaskular, neoplasia, peradangan, infeksi, apoptosis) pendekatan. Obat yang dirancang untuk menargetkan satu dari proses-proses patologis dapat digunakan melawan penyakit yang berbeda dalam sistem fisiologis berbeda. Sebagai contoh, obat yang dirancang untuk mengobati infeksi dapat digunakan untuk infeksi yang membentang dari sebuah sinusitis di daerah wajah pada abscess kaki, juga, obat yang dirancang untuk mengobati neoplasia dapat digunakan untuk kanker di paru-paru, usus, atau hati. Obat yang dikembangkan untuk gangguan pembuluh darah dapat digunakan untuk mengobati masalah medis yang beragam seperti infark miokard (serangan jantung), infark serebral (stroke), klaudikasio intermiten (nyeri tungkai saat berjalan, karena pasokan darah menurun), atau disfungsi ereksi. Akhirnya, obat yang menargetkan apoptosis (misalnya, menekan genetis dikodekan, kematian sel terprogram) bisa secara teori dapat digunakan terhadap berbagai macam penyakit degeneratif negara dan neurodegenerative.

2.11.4 Molekuler Proses-Centered Reseptor Seleksi

Disebutkan di atas tiga waktu dihormati pendekatan untuk pemilihan lokasi reseptor didasarkan pada konseptualisasi dari penyakit manusia baik di tingkat anatomis atau histopatologi kotor perbaikan struktural. Desainer apoteker atau obat, bagaimanapun, harus selalu mengeksploitasi berpikir atom dan molekul-tingkat yang diselenggarakan dalam kerangka biokimia. Obat adalah molekul terapi yang mengubah biokimia negara manusia, sesuai, mereka harus dirancang pada tingkat molekuler. Untuk mengaktifkan konseptualisasi biokimia aksi obat, buku ini mengidentifikasi enam target desain obat yang memfasilitasi desain molekul terapi dan obat seleksi reseptor pada tingkat atom dan molekul perbaikan struktural (tercermin dalam Bagian II):

1. Messenger target: obat yang menargetkan reseptor neurotransmitter dan mereka (bab 4)
2. Messenger target: obat yang target reseptor hormon dan mereka (Bab 5)
3. Messenger target: obat yang menargetkan imunomodulator dan reseptor mereka (Bab 6)
4. Nonmessenger target: obat yang menargetkan seluler struktur endogen (Bab 7)
5. Nonmessenger target: obat yang menargetkan endogen makromolekul (Bab 8)
6. Nonmessenger target: obat yang menargetkan struktur eksogen (Bab 9)

2.11.4.1 Target 1-3

Tiga kategori pertama menargetkan utusan endogen. Sebuah utusan endogen merupakan molekul disintesis dalam satu atau lebih sel atau organ dalam tubuh dan diangkut ke sel-sel lain atau organ dalam tubuh, memungkinkan transmisi informasi dan mempengaruhi perubahan pada fungsi biokimia dalam sel menerima atau organ. Dalam pendekatan sistem yang berpusat pada desain obat, tubuh manusia dipandang sebagai kumpulan sistem fisiologis, peran dari tiga sistem kontrol (saraf, endokrin, kekebalan tubuh) adalah untuk mempertahankan homeostasis (yaitu, a / seimbang dan listrik internal yang diatur kimia / lingkungan seluler). Sebagai generalisasi disederhanakan, sistem saraf mengontrol homeostasis jangka pendek melalui proses biokimia listrik (menggunakan neurotransmiter), sistem endokrin mengontrol homeostasis jangka menengah melalui kimia bio-kimia proses (menggunakan hormon), dan sistem kekebalan tubuh mengontrol homeostasis jangka panjang melalui proses biokimia seluler (menggunakan imunomodulator). (Perlu diingat bahwa sebenarnya ada tumpang tindih yang signifikan antara sistem saraf dan endokrin, endokrin dan sistem kekebalan tubuh, dan bahkan sistem saraf dan kekebalan tubuh.) Namun demikian, molekul kurir adalah kandidat yang ideal sekitar yang untuk merancang molekul terapi, karena mereka izin obat desainer untuk memiliki molekul-tingkat akses ke sistem tubuh sendiri kontrol endogen.

Banyak negara penyakit manusia timbul secara langsung dari kelainan-kelainan molekul messenger. Gejala-gejala penyakit Parkinson timbul dari suatu underactivity dari neurotransmiter dopamin, psikosis sementara muncul dari overactivity dari neurotransmiter dopamin. Gejala-gejala penyakit Alzheimer melibatkan underactivity dari neurotransmitter asetilkolin, dan gejala penyakit Huntington melibatkan cacat metabolisme neurotransmitter GABA. Pada tingkat hormon, diabetes, hasil dari baik mutlak atau kekurangan fungsional dari hormon insulin, sedangkan hipotiroidisme diproduksi oleh kekurangan hormon tiroid.

 Meskipun hubungan mekanistik langsung agak kurang, banyak lainnya kondisi patologis manusia melibatkan kelainan dalam homeostasis (misalnya, hipertensi arteri sistemik [tekanan darah tinggi], aritmia jantung [palpitasi dada], bronkospasme [asma], sekresi lambung normal [penyakit ulkus peptikum] , motilitas lambung diubah [sindrom iritasi usus], kontraksi kandung kemih yang abnormal [kandung kemih kejang]) dan dengan demikian dapat diobati melalui tepat "tweaking" dari satu atau lebih dari ketiga sistem kontrol. Akhirnya, beberapa penyakit menghasilkan organ akhir patologi yang pada gilirannya mempengaruhi proses homeostatis.

Stroke, misalnya, dapat meningkatkan aktivitas glutamat, yang kemudian menghasilkan excitotoxicity dengan mengikat ligan-gated ion channel (sehingga menambah dan memperbesar neuropatologi stroke). Sekali lagi, keadaan patologis tersebut dapat diobati, dalam teori dan dalam praktek, dengan mengubah sistem kontrol

.Messenger target ideal untuk desain obat. Kebanyakan neurotransmiter, banyak hormon, dan sejumlah imunomodulator adalah molekul kecil dari berat molekul rendah. Dengan merancang dan mensintesis analog dari molekul-molekul, adalah mungkin untuk menghasilkan agonis dan antagonis yang memungkinkan modulasi terapi selama sistem kontrol endogen.

2.11.4.2 Target 4-6

Tiga kategori berikutnya adalah target nonmessenger. Tidak semua proses patologis bisa diobati dengan penyesuaian sistem kontrol endogen, sehingga nonmessenger target harus dipertimbangkan. Seperti target utusan, target ini nonmessenger dapat dibagi menjadi tiga kelompok logis.

Kategori pertama target nonmessenger terdiri dari struktur selular yang tidak langsung dipengaruhi oleh neurotransmitter, hormon, atau kontrol imunomodulator. Sebuah sel terdiri dari aparat genetik (nukleus), dikelilingi oleh mesin biosintesis (struktur sitoplasmik seperti retikulum endoplasma kasar), terbungkus dalam membran selular.

Ini susunan struktural affords kebanyakan reseptor sebagai target untuk desain obat. Membran luar mengandung protein menggambarkan banyak informasi biologis yang memungkinkan untuk ditransmisikan dari satu sel ke sel berikutnya (melalui tegangan-gated ion channel) atau dari luar sel ke bagian dalam dari sel yang sama (melalui mekanisme G-protein) ; protein terikat membran reseptor ini adalah kandidat yang luar biasa untuk desain obat dan telah berhasil dimanfaatkan dalam mengembangkan obat untuk epilepsi, masalah irama jantung, dan anestesi lokal. Dalam sel, inti dan asam nukleat yang terkait menawarkan berbagai macam kaya target obat (replikasi DNA, transkripsi, terjemahan, mitosis) yang mungkin ditargetkan untuk pengobatan kanker (sarkoma, karsinoma, leukemia).

Kelompok kedua terdiri dari makromolekul endogen. Yang paling penting dari makromolekul adalah enzim. Enzim adalah katalis biologis yang meningkatkan berbagai proses biokimia. Inhibitor enzim menawarkan pendekatan untuk terapi untuk berbagai proses penyakit. Baru-baru ini, lipid dan karbohidrat juga sedang diakui sebagai reseptor target yang layak dalam desain obat.

Kategori terakhir dari target nonmessenger termasuk patogen eksogen seperti prion, virus, bakteri, jamur, dan parasit. Patogen ini menghasilkan banyak, infeksi lokal klinis umum (misalnya, abses, meningitis, ensefalitis, sinusitis, pneumonia, gastroenteritis, sistitis), infeksi kurang umum (misalnya, miokarditis, osteomielitis), dan baik-diakui infeksi sistemik (misalnya, sifilis, AIDS ). Selain dari infeksi yang jelas disebabkan oleh agen tersebut, infeksi juga terlibat dalam penyebab tidak langsung dari patologi lain.

Sebagai contoh, bakteri telah terlibat sebagai penyebab penyakit ulkus peptikum dan bahkan mungkin memainkan peran dalam kerusakan dinding arteri yang berhubungan dengan aterosklerosis. Agen infeksius juga telah berspekulasi untuk mengerahkan efek dalam etiologi penyakit seperti multiple sclerosis (untuk yang mencoba untuk mengidentifikasi virus penyebab telah berlangsung selama puluhan tahun) dan bahkan diabetes tipe 1. Yang paling patogen baru dihargai, prion, telah terlibat dalam gangguan neurologis menghancurkan penyakit Creutzfeldt-Jakob dan bovine spongiform encephalopathy (penyakit sapi gila dan varian manusia). Prion ini berbasis neurodegen-erative penyakit menghasilkan demensia progresif cepat terkait dengan onset yang cepat, kilat-seperti kejang (kejang mioklonik) pada awal perjalanan penyakit.

Obat desain yang berfokus pada target 4-6 berbeda dari desain obat di seluruh target 1-3. Untuk target nonmessenger, adanya ligan molekul kecil kurang sering. Oleh karena itu, perlu untuk menemukan sebuah molekul yang mempengaruhi target reseptor nonmessenger baik melalui rancangan obat rasional (membutuhkan tiga-dimensi pengetahuan struktural dari reseptor) atau melalui penyaringan throughput tinggi (yang membutuhkan kimia kombinatorial).
Identifikasi proses patologis yang ditangani, dikombinasikan dengan apresiasi yang salah satu dari enam pendekatan biokimia (bab 4-9) yang harus dikejar, memungkinkan tugas molekul-tingkat desain obat yang akan dilakukan.

Dalam merancang obat untuk menyesuaikan diri dengan reseptor (dibahas secara rinci dalam Bab 3), sifat-sifat molekul yang membuat molekul molekul obat dan bukan hanya sebuah molekul organik (Bab 1) dan sifat-sifat molekul yang membuat molekul reseptor layak sebagai target (Bab 2) harus selalu diingat. Molekul obat harus mampu menahan fase farmasi dan farmakokinetik obat dan tindakan harus memiliki geometris yang diperlukan, sifat konformasi, stereokimia, elektronik, dan fisikokimia yang diperlukan untuk secara khusus mengikat dengan reseptor pada fase farmakodinamik tindakan. Molekul reseptor harus unik untuk proses patologis yang diteliti, diakses obat, dan mampu stereospesifik, mengikat saturable dengan keseimbangan yang mengikat konstan dalam rentang nanomolar. Realisasi akhir dari calon obat yang berhasil akan membutuhkan desain geometris obat yang tepat (dengan menggunakan perhitungan kuantum atau metode farmakologi eksperimental seperti kristalografi sinar-X) dan sintesis obat efisien (menggunakan kimia organik sintetis).

2.12 INTERFACE YANG KLINIS-MOLEKULER: KONSEP Polifarmasi RASIONAL

Orang yang menderita penyakit kronis sering menemukan diri mereka mengambil banyak obat. Mudah-mudahan, obat ini saling melengkapi satu sama lain dalam hal mekanisme mereka tindakan dan tidak saling bersaing. Kapasitas obat baik menambah atau mengurangi bioaktivitas obat co-dikelola sering ditentukan pada tingkat reseptor. Seorang desainer narkoba yang sedang mengembangkan obat untuk penyakit yang sudah tersedia terapi mungkin ingin mempertimbangkan pengembangan agen dengan kapasitas untuk polifarmasi rasional (juga disebut polytherapy rasional). Polifarmasi rasional biasanya dicapai dengan merancang obat yang bekerja pada reseptor yang berbeda, tetapi yang pada akhirnya adalah manfaat untuk pengobatan penyakit yang sama. Pengobatan penyakit Alzheimer pada akhirnya dapat memberikan contoh yang baik dari pendekatan ini: co-pemberian inhibitor enzim cholinesterase dengan agen anti-amiloid akan menjadi contoh polifarmasi rasional, sedangkan co-pemberian dua cholinesterase inhibitor kompetitif secara bersamaan akan contoh polifarmasi yang tidak rasional.

Sebagai aturan umum, satu obat dalam dosis yang lebih tinggi lebih baik dari dua obat dalam dosis yang lebih rendah. Gagasan bahwa dua obat dapat diberikan bersama-sama, dalam dosis rendah, untuk meningkatkan efektivitas sementara mengurangi toksisitas biasanya kekeliruan. Kasus 2.1. Seorang wanita 76 tahun dibawa ke klinik rawat jalan. Keluarga yakin bahwa ibu mereka memiliki penyakit Alzheimer. Pada pemeriksaan, dia pasti bingung dan bingung. Dia tidak tahu tanggal, tidak tahu nama kota di mana dia tinggal, tidak dapat melakukan aritmatika sederhana, tidak bisa menggambar diagram sederhana, tidak dapat mengidentifikasi menonton, dan tidak bisa mengeja kata "DUNIA" mundur. Namun, juga mengungkapkan bahwa dia ada di lorazepam (untuk agitasi), carbamazepine (untuk neuralgia trigeminal), oxazepam (untuk insomnia), amitriptilin (untuk depresi), dan propranolol untuk tekanan darah tinggi. Ketika administrasi obat-obat ini dihentikan, status mentalnya kembali normal. Dia memiliki obat-induced delirium reversibel, daripada demensia ireversibel. Dia adalah contoh dari aturan "tidak mendiagnosa demensia saat pasien berada pada obat lusin".

2.12.1 Obat-Obat Interaksi Obat dalam Desain

Masalah interaksi obat-obat terkait erat dengan konsep polifarmasi rasional. Interaksi obat-obat sering terjadi sekunder terhadap interaksi molekul antara dua co-obat diberikan, dan merupakan 2,2 umum problem.Table klinis menunjukkan daftar parsial dari obat yang berinteraksi simetidin, sejumlah interaksi ini secara klinis relevan.

Ketika merancang obat-obatan untuk penyakit kronis, kemungkinan interaksi obat-obat harus dipertimbangkan: beberapa mungkin bermanfaat, tapi kebanyakan tidak. Interaksi obat-obat dapat diklasifikasikan sebagai berikut

:
1. Farmakodinamik obat-obat interaksi
a. Kompetitif homotopic molekul target situs Sama pada reseptor yang sama (misalnya, diazepam dan lorazepam keduanya benzodiazepin bekerja di situs yang sama pada reseptor GABA-A).
b. Non-kompetitif molekul target homotopic
Berbagai situs pada reseptor yang sama (misalnya, diazepam dan phenobarbital baik berikatan dengan reseptor GABA-A, tapi di lokasi yang berbeda: situs benzodiazepin dibandingkan situs barbiturat).
c. Konvergen molekul target heterotopic
Reseptor yang berbeda menargetkan proses biokimia yang sama (misalnya, diazepam ditambah vigabatrin: diazepam adalah agonis untuk reseptor GABA-A, upregulating fungsi GABA; vigabatrin adalah enzim inhibitor GABA transaminase yang meregulasi fungsi GABA dengan meningkatkan konsentrasi GABA di otak).
d. Berbeda molekul target heterotopic
Reseptor yang berbeda menargetkan proses biokimia yang berbeda, tetapi mempengaruhi proses penyakit yang sama (misalnya, diazepam ditambah fenitoin: diazepam adalah agonis untuk reseptor-GABA A, sedangkan fenitoin merupakan antagonis dari reseptor tegangan-gated Na + saluran; kedua obat bekerja untuk mencegah kejang, tetapi dengan mekanisme yang sama sekali berbeda).
2. Farmakokinetik obat-obat interaksi
a. A-Penyerapan kompetisi (struktur serupa bersaing untuk penyerapan di usus).
b. D-Distribusi kompetisi (mengikat kompetitif pada albumin dalam aliran darah). c. M-Metabolisme kompetisi (persaingan untuk enzim yang sama dalam hati). d. E-Penghapusan kompetisi (struktur serupa kompetitif untuk ekskresi ginjal).
3. Farmasi interaksi obat-obat kimia reaksi dalam usus (misalnya, co-administrasi asam valproik dengan antasid).
4. Adjunctive polifarmasi

Dua obat yang berbeda menargetkan aspek yang berbeda dari suatu penyakit yang umum (misalnya, memberikan agen antiplatelet dan agen antihipertensi pada orang dengan stroke, satu agen memperlakukan gumpalan trombosit yang dapat menyebabkan stroke, agen lain memperlakukan tekanan darah tinggi yang juga dapat menyebabkan stroke).

Kamus

Bottom of Form

3.1 STRATEGI UMUM: THE MULTIPHORE
METODE DESAIN OBAT

Tujuan dari buku ini adalah untuk menyediakan kerangka kerja konseptual untuk kimia obat.
Bab 1 ditangani dengan sifat yang diperlukan untuk mengubah molekul menjadi obat seperti
molekul. Bab 2 menggambarkan sifat yang menentukan apakah suatu makromolekul
bisa reseptor. Sekarang diperlukan untuk mengembangkan metode untuk merancang molekul obat untuk masuk ke dalam molekul reseptor. Metode multiphore desain obat adalah seperti metode.

Metode multiphore conceptualizes obat sebagai dibangun secara modular dari subunit bioaktif, atau biophores. Karena obat adalah selalu terdiri dari banyak biophores, itu adalah suatu multiphore. Yang paling penting biophore dalam struktur obat adalah pharmacophore, subset dari atom dalam obat yang memungkinkan energetik mengikat ke situs reseptor dengan penjelasan biologis menguntungkan berikutnya respon. Bagian lain dari molekul menentukan sifat-sifat metabolisme dan toksikologi dari obat, ini adalah metabophores dan toxicophores, masing-masing.

Dalam desain obat menggunakan metode multiphore penting untuk diingat bahwa
ada yang khusus tentang setiap molekul obat tertentu apa-apa. Sebuah molekul obat sukses
hanyalah kumpulan "hetero-atom yang kaya" kelompok fungsional tepat diposisikan
pada ruang tiga dimensi dari kerangka hidrokarbon dalam hubungan geometris tetap
yang memungkinkan interaksi yang diinginkan dengan makromolekul reseptor. Ketika
ahli kimia obat tahu zona bioaktif dari makromolekul reseptor, ia
mengidentifikasi beberapa kelompok fungsional, biasanya dalam waktu 15 Å satu sama lain, dalam bahwa
bioaktif zona. Pemilihan ini didasarkan reseptor-kelompok fungsional merupakan langkah penting.
Sebagai contoh, jika berada dalam zona reseptor otak, akan bijaksana untuk memilih
banyak biaya (anionik atau kationik) kelompok fungsional, karena obat yang mampu mengikat
reseptor ini berbasis kelompok fungsional melalui interaksi elektrostatik akan terlalu
polar untuk berdifusi melintasi penghalang darah-otak dan masuk ke otak.

Selanjutnya, kelompok fungsional mampu melengkapi antarmolekul energetik
interaksi dengan reseptor-kelompok berbasis fungsional yang dipilih. Ini melengkapi
kelompok fungsional pada akhirnya akan membentuk bagian dari obat yang sedang dirancang

dan akan merupakan pharmacophore tersebut. Obat ini berbasis kelompok fungsional ini kemudian
"Diklik bersama-sama" dalam ruang tiga dimensi dengan menjadi kovalen melekat pada yang relatif
bingkai kaku hidrokarbon. Jumlah kelompok fungsional menentukan
jumlah titik kontak antara molekul obat dan reseptor makromolekul. Sebuah pharmacophore tiga titik akan memiliki tiga interaksi antarmolekul yang berbeda
antara obat dan reseptor. Jumlah titik kontak juga merupakan penting
pertimbangan. Sejumlah besar titik kontak menguntungkan dari farmakodinamik
perspektif karena memungkinkan interaksi obat-reseptor yang lebih spesifik dan unik,
bersamaan mengurangi kemungkinan toksisitas. Namun, sejumlah besar titik
kontak tidak menguntungkan dari perspektif farmakokinetik, karena yang dihasilkan
peningkatan polaritas molekul obat cenderung mengurangi farmakologi paruh
dan juga untuk mengurangi kemampuan obat untuk berdifusi melintasi membran selama distribusi
seluruh tubuh. Secara umum, sebagian besar obat neuroactive memiliki 2-4 poin
kontak, sementara sebagian besar non-neuroactive obat memiliki 3-6 titik kontak.

Setelah pharmacophore telah dirancang, sisa fragmen molekul
(Individual terdiri dari metabophores atau toxicophores atau bioinactive lembam
spacer, tetapi secara kolektif disebut sebagai bagasi molekul) yang dirakit. Salah satu
tujuan utama dari komponen molekul bagasi adalah untuk memegang pharmacophore dalam
konformasi yang diinginkan sedemikian rupa sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor. Namun, tambahan fragmen molekul juga melayani fungsi lainnya. Sebagai contoh, metabophore dapat
dimasukkan ke dalam bagian dari molekul. Jika salah satu adalah merancang obat intravena
dengan waktu paruh yang singkat, satu mungkin ingin menyertakan bagian ester. Ini akan merupakan
metabophore sejak ester akan dihidrolisis, mengakibatkan inaktivasi cepat dari
seluruh molekul.

Setelah molekul obat prototipe telah disiapkan dan dievaluasi biologis, berbagai
toksisitas dapat menjadi jelas selama pengujian awal pada hewan. Potongan-potongan
dari molekul yang bertanggung jawab atas toksisitas (yaitu, toxicophores) kemudian dapat
menyimpulkan. Jika toxicophore yang terpisah dan berbeda dari pharmacophore tersebut, baru
toksisitas bebas molekul dapat direkayasa. Jika ada tumpang tindih antara toxicophore terlalu banyak yang dan pharmacophore, tidak mungkin untuk "desain keluar" toksisitasnya. Ini
adalah penting untuk menekankan bahwa molekul obat dapat memiliki toxicophores berbeda,
mencerminkan toksisitas yang berbeda. Sebuah toxicophore hanyalah pharmacophore yang memungkinkan suatu tidak diinginkan interaksi dengan reseptor "ditargetkan".

Metode multiphore adalah serbaguna dan tidak dibatasi untuk merancang obat de novo, sebagai
diskusi di atas bisa berarti. Sebagai contoh, jika molekul obat ditemukan oleh
kecelakaan atau dalam proses penyaringan secara acak, konseptualisasi multiphore masih
yang berlaku. Melalui studi struktur-aktivitas (dibahas di bawah) itu masih mungkin untuk
membedakan fragmen yang merupakan pharmacophore dan toxicophores potensial, dan
sehingga masih mungkin untuk kembali insinyur molekul untuk meningkatkan kinerja. Para
kekuatan metode multiphore adalah perlakuan terhadap molekul obat sebagai koleksi
fragmen bioaktif. Jika satu fragmen yang memberikan masalah, adalah mungkin untuk hanya memasukkan fragmen lain yang serupa biologis (bioisostere) yang diharapkan akan mengatasi
mengidentifikasi masalah.

Jelas, metode multiphore desain obat merupakan proses iteratif. Dibutuhkan
putaran berulang-ulang evaluasi dan desain ulang sebelum molekul obat kandidat terakhir adalah
dikembangkan. Proses iteratif memiliki lima langkah berikut:

1. Desain atau identifikasi senyawa (prototipe) timbal (bagian 3.2)
2. Sintesis dan evaluasi biologi awal dari senyawa timbal (bagian 3.3)
3. Optimasi memimpin senyawa untuk fase farmakodinamik (bagian 3.4)
4. Optimasi memimpin senyawa untuk farmakokinetik dan farmasi
   fase (bagian 3.5)
5. Pra-klinis dan klinis evaluasi analog senyawa timbal dioptimalkan (bagian 3.6)
   Sisa bab ini akan membahas lima langkah dalam optimasi obat dalam
   konteks metode multiphore desain obat.

3.2 IDENTIFIKASI DARI LEAD BERGANDA

Senyawa timbal masih sine qua non dari desain obat. Sebuah senyawa timbal (diucapkan
"Le-d" dan tidak akan keliru untuk garam elemen 82) adalah selalu sebuah molekul organik
yang bertindak sebagai obat prototipe sekitar yang optimasi masa depan terpusat dan terfokus.
Mengidentifikasi senyawa timbal adalah kunci untuk memulai mesin penemuan obat. Ada
beberapa metode yang telah teruji baik untuk mengungkap atau mengidentifikasi senyawa timbal sebagai prototipe
agen sekitar yang untuk merancang dan mengoptimalkan molekul obat:

1. Serendipity
2. Sumber endogen (obat kandidat dari molekul dalam diri kita, misalnya, insulin untuk
diabetes)
3. Eksogen sumber: etnobotani (obat kandidat dari sumber produk alami)
4. Rasional desain obat
5. Throughput screening program Tinggi
6. Genomics / Proteomika
Elegan meskipun beberapa dapat suara, kebetulan secara historis paling
sukses penemu obat.

3.2.1 Identifikasi Senyawa Timbal-A Pendek Sejarah Penemuan Obat

"Bagaimana obat historis telah ditemukan? Dapatkah teknik-teknik tradisional lebih lanjut
dimanfaatkan untuk membantu menemukan obat baru dan lebih baik "Jawaban untuk pertanyaan kedua? mungkin "tidak"!

Sejak awal manusia, upaya telah dilakukan untuk menemukan obat untuk
penyakit kehidupan. Meskipun ada banyak contoh dari cobaan dan kesengsaraan
terkait dengan upaya ini, kisah anekdot epilepsi memberi banyak pelajaran.

Kegagalan dokter pramodern untuk mengembangkan terapi yang memadai tercermin mereka
ketidakmampuan untuk mendapatkan pemahaman mekanistik layak epilepsi. Pada zaman primitif, bedah "Terapi" untuk epilepsi termasuk lubang trephining melalui tengkorak pasien dalam untuk melepaskan "jahat dan roh-roh Iblis humor." Orang zaman dahulu juga menerapkan beragam dan berbagai aneh ad hoc "medis" terapi, mulai dari menggosok tubuh dari epilepsi dengan alat kelamin segel, untuk episode merangsang bersin-bersin saat matahari terbenam. Dalam
Romawi awal kali darah manusia secara luas dianggap sebagai kuratif, dan orang-orang dengan
epilepsi sering mengisap darah gladiator jatuh dalam usaha putus asa untuk menemukan
obatnya. Charlatans juga akan menawarkan (dengan biaya murah hati, tentu saja) untuk memijat kepala orang dengan epilepsi, sehingga realigning piring tulang tengkorak, mengambil tekanan dari otak, dan mengurangi kutukan epilepsi.

Pada Abad Pertengahan, alkimia dan astronomi membentuk dasar ilmiah epilepsi terapi. Penggunaan "resep ajaib" berkembang. Obat ini berkisar dari terapi aneh, seperti menelan empedu anjing atau urin manusia, dengan penggunaan agak lebih berbahaya jimat batu berharga. Selama Renaisans, ini ajaib
perawatan ditolak oleh profesi medis dalam mendukung "rasional dan ilmiah" Terapi kedokteran. Perawatan ini mengandalkan ekstensif pada muntah paksa dan usus membersihkan dengan pemberian oral ekstrak seiring peoni. Juga, selama waktu ini, gagasan epilepsi yang sekunder untuk hypersexuality muncul, dan pengebirian, sunat, atau klitoridektomi secara luas dianjurkan. Kadang-kadang farmakologi, berbagai molekul organik aktif (misalnya, strychnine, curare, atropin, valerian, picrotoxin, dan kina) juga digunakan, tetapi semua akhirnya gagal-kadang-kadang membunuh pasien malang.

Garam-garam anorganik juga dianggap sebagai terapi putatif selama Renaisans.
Tembaga terapi berbasis berkembang selama abad kedelapan belas dan kesembilan belas. Aretaios
telah memperkenalkan penggunaan garam tembaga antiepilepsi pada abad pertama Masehi, dan telah
menggambarkan keberhasilan terapi yang signifikan. Melaporkan keberhasilan ini dengan terapi tembaga yang memeluk selama tahun 1700-an, yang mengarah ke upaya terapi lainnya dengan timbal, bismut, timah, perak, besi, dan merkuri, sehingga menimbulkan metallotherapy. Yang selanjutnya meluas metallotherapy kegagalan, karena kurangnya efikasi dan toksisitas yang berlebihan, menyebabkan yang ditinggalkan selama era pra-modern akhir.

Jadi, di milenium membentang dari zaman ke pertengahan abad kesembilan belas, epilepsi tetap kondisi medis yang dikelilingi oleh mistik-memungkinkan penipuan, takhayul, dan perdukunan untuk mencapai kesejahteraan. Secara umum, terapi waktu ini tanpa jasa, seperti yang ditunjukkan oleh penjelasan rinci namun mengganggu Raja Charles II kematian, yang menyediakan ringkasan komprehensif kompleksitas dan kesia-siaan terapi kejang selama era pra-modern.

Pada 1685, raja jatuh terbelakang dan memiliki kejang kekerasan. Pengobatan dimulai langsung oleh dokter lusin. Dia berdarah sampai tingkat 1 pint dari lengan kanannya. Berikutnya, bahunya diiris dan menangkup, merampas dia dari 8 oz lain. darah. Setelah muntah dan 2 pencahar, ia diberi enema
mengandung antimon, pahit, batu garam, daun mallow, violet, akar bit, bunga chamomile, biji adas, biji rami, kayu manis, biji kapulaga, kunyit dan gaharu. Enema diulang dalam 2 jam dan obat pencahar lain diberi. Para kepala raja dicukur dan melepuh terbakar dibesarkan di kulit kepalanya. Sebuah bersin bubuk akar hellebore dan salah satu dari bunga cowslip diberikan untuk memperkuat otak raja. Menenangkan minum air barley, licorice dan manis almond yang diberikan, serta ekstrak mint, daun thistle, rue, dan angelica. Untuk pengobatan luar, plester pitch Burgundy dan kotoran merpati itu bebas
diterapkan pada kaki raja. Setelah terus perdarahan dan membersihkan, untuk yang menambahkan biji melon, manna, slippery elm, air cherry hitam, dan mutiara terlarut, kondisi raja tidak meningkatkan dan, sebagai tindakan darurat, 40 tetes ekstrak tengkorak manusia diberikan untuk meredakan kejang-kejang. Akhirnya, batu bezoar dipaksa ke dalam tenggorokan raja dan ke perutnya. Sebagai kondisi raja
menjadi semakin buruk, grand final penangkal Raleigh, julep mutiara, dan air amonia didorong ke dalam mulut raja sekarat itu. (Swinyard, 1980)

Selama era di mana Isaac Newton dan Charles Darwin sedang membuat kolosal kemajuan dalam fisika dan biologi, terapi medis dan pengembangan obat masih terperosok di primitif, ritual unprogressive dan kejam. Untungnya, dengan waktu mulai pertengahan 1800-an untuk mengubah, dan selama 150 tahun berikutnya kemajuan substansial dibuat. Tabel 3.1 daftar sejumlah penemuan obat penting antara 1842 dan 2000. Meskipun kemajuan
yang jelas yang dibuat, banyak dari penemuan obat bergantung pada kebetulan bukan
dari desain obat rasional.

 

3.2.2 Identifikasi Senyawa Timbal oleh Serendipity

Banyak kemajuan yang signifikan dalam penemuan obat selama satu lewat setengah abad
berutang keberhasilan mereka untuk serendipity, penemuan penisilin (dibahas dalam Bab 9) adalah contoh legendaris pentingnya. Namun, banyak obat yang lain juga ditemukan
oleh kecelakaan. Melanjutkan tema epilepsi dari bagian 3.2.1 memberikan tambahan contoh kebetulan dan penemuan obat.

3.2.2.1 Para Benzodiazepin: Diazepam dan Serendipity

Para benzodiazepin adalah salah satu (dan disalahgunakan) kelas paling banyak digunakan obat, mereka banyak digunakan dalam pengobatan epilepsi, insomnia, kecemasan, gangguan gerak, dan berbagai gangguan neurologis lainnya. Penemuan benzodiazepin adalah baik
contoh pentingnya kebetulan.

Pada awal 1950-an, menyusul penemuan disengaja fenotiasin sebagai antipsikotik
agen, minat molekul trisiklik sebagai agen terapi yang potensial untuk neurologis
dan gangguan kejiwaan menjadi meluas. Oleh karena itu, pada tahun 1954, Sternbach dari
Hoffmann-La Roche laboratorium memutuskan untuk reinvestigate kimia sintetis dari
serangkaian senyawa trisiklik benzheptoxdiazine atas mana ia telah bekerja lebih dari
dua puluh tahun sebelumnya. Dengan alkil halida mereaksikan dengan berbagai amina sekunder, ia disiapkan empat puluh analog, yang semuanya aktif sebagai relaksan otot dan obat penenang.
Ketika studi kimia tambahan mengungkapkan bahwa senyawa ini benar-benar quinazoline-
3-oksida daripada benzheptoxdiazines, proyek ini ditinggalkan pada tahun 1955 ringkasnya.

Hampir dua tahun kemudian, seorang rekan di Hoffmann-La Roche menemukan sebuah belum teruji kristal sampel saat membersihkan dan merapikan bangku-bangku laboratorium yang berantakan. Meskipun banyak senyawa lain telah hanya dibuang, senyawa ini, chlordiazepoxide kemudian disebut, diserahkan untuk evaluasi biologis. Chlordiazepoxide (7-kloro- 2 - (methylamino)-5-fenil-3H-1 ,4-benzodiazepine-4-oksida; Librium) menunjukkan mendalam sifat anti-kecemasan. Studi kimia tambahan mengungkapkan bahwa single ini senyawa adalah 1,4-benzodiazepin, seperti empat puluh quinazoline-3-oksida pendahulu- penggunaan kesempatan metilamin, primer daripada amina sekunder, telah mengakibatkan dalam jalur sintetis yang berbeda. Analog banyak, termasuk diazepam (Valium), yang segera disiapkan dan sifat antikonvulsan kelas ini senyawa yang cepat terlihat. Para benzodiazepin segera muncul sebagai salah satu yang paling penting, dan menguntungkan, kelas molekul obat.

Penemuan benzodiazepin adalah cerita tentang keberuntungan dan tentunya salah satu yang
sulit untuk mereproduksi diduga sebagai bagian dari program penemuan obat. Sayangnya (atau
kebetulan), ini kisah benzodiazepin adalah bukan contoh terisolasi. Valproat asam,
agen digunakan untuk mengobati epilepsi, migrain, nyeri kronis, dan gangguan afektif bipolar,
juga ditemukan secara tidak sengaja.

3.2.2.2 karboksilat alifatik: Asam valproat dan Serendipity

Di Perancis pasca perang, Perusahaan Farmasi Berthier di Grenoble mulai mengejar
proyek sampingan memproduksi sediaan bismut menenangkan cair untuk tonsilitis akut.
Menjadi puas dengan minyak yang umum digunakan, mereka memilih untuk menggunakan yang dianggap fisiologis asam valproik lembam sebagai pelarut untuk senyawa bismuth mereka. Dalam melakukannya, mereka memperoleh pengalaman praktis yang sangat besar dengan penanganan dan manipulasi ini pelarut.

Pada tahun 1962, Pierre Eymard, seorang mahasiswa pascasarjana di University of Lyon, disintesis
serangkaian khellin derivatif. Khellin adalah zat aktif biologis yang terjadi dalam
buah dari tanaman liar Khell Arab dan yang telah digunakan selama berabad-abad oleh dukun
untuk pengobatan batu ginjal. Eymard mengatur agar senyawa baru
biologis dievaluasi di École de Medecine et de pharmacie di Grenoble di dekatnya.
Ketika mencoba untuk menghasilkan larutan senyawa ini khellin gagal, saran itu
dicari dari H. Meunier dari Laboratoire Berthier dekatnya. Dalam pandangan yang terakhir Berthier
perifer bunga dalam asam valproik sebagai pelarut untuk senyawa bismut, Meunier
direkomendasikan asam valproik sebagai pelarut inert beracun.

Eymard itu khellin derivatif dilarutkan dalam asam valproik dan, setelah praktek
penyerahan semua senyawa tersebut untuk evaluasi dalam model skrining antiepilepsi,
mereka belajar untuk aktivitas antikonvulsan. Studi-studi awal mengungkapkan mendalam
antikonvulsan aktivitas. Tak lama setelah ini, Meunier kebetulan memutuskan untuk menggunakan
asam valproik sebagai pelarut untuk senyawa kumarin berhubungan dan, meskipun kimia
berbeda dengan khellins Eymard itu, coumarin ini dipamerkan antikonvulsan identik
properti. Kenyataan bahwa kedua senyawa telah dilarutkan dalam pelarut yang sama
segera terwujud. Tindakan antiepilepsi asam valproik demikian ditemukan
sepenuhnya oleh kecelakaan, dengan percobaan klinis pertama yang sukses terjadi pada tahun 1963.

Meskipun kebetulan telah cukup berhasil dalam desain obat, itu adalah metode yang
sulit untuk mereproduksi. Dengan demikian, selama lima puluh tahun terakhir, berbagai obat lain
metode penemuan telah dirintis.

3.2.3 Identifikasi Senyawa Timbal dari Sumber endogen

Dalam upaya untuk mengidentifikasi metode logis atau rasional untuk merancang dan menemukan memimpin senyawa, gagasan mengeksploitasi molekul endogen cepat datang ke pikiran.
Penyakit manusia berasal dari gangguan proses biokimia normal. Sebuah logis
pendekatan terapi melibatkan pemberian dari satu atau lebih dari alami
terjadi molekul biokimia endogen, atau analog daripadanya. Selain itu, beberapa
penyakit manusia tampaknya timbul dari kekurangan molekul endogen tertentu. Hal ini
akal untuk mengasumsikan bahwa penyakit tersebut dapat disembuhkan atau setidaknya dibantu oleh administrasi dari molekul hilang.

Kimia obat memiliki banyak contoh pengembangan terapi sukses berdasarkan eksplorasi senyawa endogen. Pengobatan diabetes melitus, misalnya, didasarkan pada pemberian insulin, hormon yang
secara fungsional kekurangan dalam penyakit ini. Pengobatan saat penyakit Parkinson didasarkan pada pengamatan bahwa gejala penyakit Parkinson timbul dari kekurangan dopamin, suatu molekul endogen dalam otak manusia. Sejak dopamin tidak dapat diberikan sebagai obat karena gagal untuk menyeberangi penghalang darah-otak dan masuk ke otak, prekursor biosintesis, L-dopa, telah berhasil dikembangkan sebagai obat anti-Parkinson. Secara analog, gejala penyakit Alzheimer timbul dari defisiensi relatif dari asetilkolin dalam otak. Saat ini terapi untuk Tipe demensia Alzheimer didasarkan pada administrasi cholinesterase enzim inhibitor yang efektif memperpanjang paruh asetilkolin yang tersisa molekul dalam otak.

Sebagaimana dibahas dalam bab 1, tubuh manusia mengandung banyak molekul yang berbeda dan dengan demikian menawarkan banyak kesempatan untuk penemuan senyawa memimpin berdasarkan endogen molekul. Nowhere kesempatan ini lebih jelas daripada di daerah neurotransmiter peptida
dan peptida hormon (lihat bab 4 dan 5). Neurotransmitter dan hormon adalah utusan endogen, mengendalikan proses biokimia beragam dalam tubuh. Tidak mengherankan, mereka memiliki kapasitas untuk menjadi titik awal yang ideal dalam obat proses penemuan. Namun, ada sejumlah masalah besar yang harus dihadapi ketika mengeksploitasi peptida atau protein sebagai senyawa utama untuk penemuan obat. Peptidomimetic kimia merupakan upaya untuk mengatasi masalah ini.

3.2.3.1 Peptidomimetic Kimia sebagai Sumber Senyawa Timbal

Meskipun mereka ampuh molekul bioaktif endogen, peptida jarang membuat yang baik
obat-obatan. Ada beberapa alasan untuk kegagalan peptida sebagai obat:

1. Peptida adalah terlalu besar (berat molekul lebih dari 1000 dalton sering).
2. Peptida seringkali terlalu fleksibel (dengan demikian mengikat dengan reseptor terlalu banyak, menyebabkantoksisitas).
3. Peptida mengandung ikatan amida yang dapat dimetabolisme oleh hidrolisis.
4. Peptida tidak dapat diberikan secara oral sebagai obat (mereka cenderung dicerna).
5. Peptida tidak mudah melintasi penghalang darah-otak untuk masuk ke otak.

Meskipun kekurangan ini jelas, peptida memiliki sejumlah sifat yang membuat
menarik sebagai titik awal dalam desain obat mereka:

1. Peptida mengandung banyak stereogenic (kiral) pusat (titik awal yang sangat baik
   ketika merancang obat stereoselektif).
2. Peptida mengandung gugus fungsional banyak (misalnya, karboksilat, amonium, hidroksil,
   tiol) yang dengan mudah dapat membentuk kelompok-kelompok fungsional dalam suatu pharmacophore; sejak reseptor biasanya protein, peptida adalah titik awal yang baik untuk merancang suatu molekul untuk berinteraksi dengan reseptor, karena sifat penuh semangat menguntungkan peptida-peptida interaksi.
3. Peptida adalah mudah disintesis dan analog banyak dapat dengan mudah diproduksi.
4. Peptida dapat memiliki konformasi mereka dan geometri dengan mudah dioptimalkan oleh energi minimisasi perhitungan menggunakan metode komputasi saat ini (misalnya, molekul
   mekanik); ini membuat studi pemodelan selanjutnya mudah.
5. Peptida berfungsi sebagai neurotransmitter dan hormon dan dengan demikian yang baik mulai
   bahan ketika merancang molekul bioaktif.

Karena peptida adalah molekul awal yang ideal yang tidak dapat berubah menjadi peptidic sukses
obat, area khusus kimia peptidomimetic telah muncul. Tujuan dari peptidomimetic kimia adalah untuk desain kecil, conformationally dibatasi, non-peptidic molekul organik yang memiliki sifat-sifat biologis peptida. Mudah-mudahan, ini akan mempertahankan kekuatan peptida sebagai obat putatif sementara menghilangkan masalah. Ada dua pendekatan dimana kimia peptidomimetic dapat mencapai tujuan desain.

 

Gambar 3.1 upaya Peptidomimetic kimia untuk menghasilkan obat non-peptidic untuk meniru
peptida bioaktif. Pada Langkah A, fragmen bioaktif terkecil dari peptida yang lebih besar diidentifikasi; di
B langkah, proses seperti alanin scan digunakan untuk mengidentifikasi mana dari asam amino yang penting untuk bioaktivitas; di C Langkah, asam amino individu memiliki konfigurasi mereka berubah dari
alami L-konfigurasi ke konfigurasi D-wajar (dalam upaya untuk membuat peptida kurang "alami peptidic"); di D Langkah, asam amino individual diganti dengan atipikal tidak alami asam amino dan asam amino meniru; di E Langkah peptida adalah cyclized membatasinya conformationally; akhirnya, dalam F Langkah, fragmen peptida siklik diganti dengan bioisosteres di upaya untuk membuat molekul non-organik peptidic.

Pendekatan pertama adalah ditunjukkan pada Gambar 3.1. Pendekatan ini menggunakan berbagai teknik (misalnya, alanin pemindaian) untuk mengidentifikasi segmen peptida terkecil dengan aktivitas biologis dalam peptida secara keseluruhan. Ini "segmen bioaktif minimal" mungkin cyclized atau memiliki stereokimia yang diubah untuk mencapai pembatasan kebebasan konformasi dan

untuk membuat molekul kurang seperti peptida alami. Selanjutnya, segmen ini kemudian
dibangun kembali oleh fragmen fragmen isosteric isosteric, secara bertahap menggantikan setiap bagian dari molekul dalam mode bertahap. Sebagai contoh, ikatan amida dapat diganti oleh
bioisosterically setara bioisostere amida. Dengan cara ini, setara tetapi nonpeptidic obat molekul organik akhirnya muncul.

Sebuah pendekatan alternatif adalah sedikit kurang lamban dan mungkin sedikit lebih elegan. Para tiga-dimensi struktur peptida ditentukan baik menggunakan teoritis (molekul mekanik, perhitungan orbital molekul) atau eksperimental (X-ray kristalografi, Spektroskopi NMR) metode. Selanjutnya, sebuah pendidikan guess (mudah-mudahan didasarkan pada beberapa percobaan data) dibuat untuk menunjukkan bagian mana dari peptida adalah pharmacophore tersebut. Para geometri dari kelompok-kelompok fungsional dalam pharmacophore tersebut kemudian diukur dari teoritis dan eksperimental studi geometri peptida dan konformasi. Untuk
Misalnya, data ini mungkin menunjukkan bahwa peptida pharmacophore berisi karboksilat
terletak 4,6 Å kelompok dari kelompok hidroksil, yang pada gilirannya 5,1 Å dari kelompok fenil. Dengan menggunakan data yang tepat, database molekul organik yang dikenal kemudian komputasi dicari untuk mengidentifikasi molekul organik dengan gugus fungsional serupa yang digelar di sama posisi dalam ruang tiga dimensi. Mudah-mudahan, ini akan menghasilkan non-peptidic namun obat organik molekul bioaktif.

3.2.3.2 lain endogen Platform Memimpin Obat: Karbohidrat, Asam Nukleat

Meskipun peptida telah diteliti paling ekstensif, ada endogen lainnya molekul dalam tubuh manusia layak eksploitasi sebagai platform penemuan obat. Ini termasuk asam nukleat, lipid, dan karbohidrat, yang dibahas secara rinci dalam Bab 8. Molekul-molekul ini berbagi kekuatan dan kelemahan potensi yang sama seperti yang dilakukan peptida. Demikian juga, ada kebutuhan untuk mengembangkan molekul organik kecil sebagai mimetik dari
endogen ini molekul lain. Meskipun tidak jelas didefinisikan sebagai peptidomimetic
kimia, akhirnya, "nucleotidomimetic" atau "carbohydromimetic" mungkin kimia
akhirnya muncul sebagai strategi desain baru untuk identifikasi senyawa timbal.
3.2.4 Identifikasi Senyawa Timbal dari eksogen
Sumber: Ethnopharmacology
Pada bagian 3.2.3, utilitas molekul secara alami terjadi, yang endogen untuk
tubuh manusia, dibahas sebagai sumber senyawa bioaktif timbal. Alternatif
adalah mengeksploitasi molekul yang endogen untuk bentuk kehidupan lain (hewan atau tumbuhan) tetapi
tidak alami terjadi dalam manusia. Molekul tersebut akan digolongkan sebagai variabel eksogen
dari perspektif desain obat bagi manusia.
Secara historis, tanaman berbasis produk-produk alami telah menjadi sumber obat-obatan yang bermanfaat. Para analgesik
opiat berasal dari tanaman opium. Digitalis untuk gagal jantung kongestif pertama kali
diisolasi dari tanaman foxglove. Berbagai antibiotik (penisilin) ​​dan agen antikanker
(Taksol) berasal dari sumber-sumber produk alami. Ada banyak contoh lain banyak.
Ada alasan yang baik untuk bersikap optimis tentang kegunaan potensial di masa depan seperti
eksogen senyawa sebagai sumber senyawa timbal terus potensial. Dengan banyak
ribuan tahun trial-error dan-oleh evolusi pada sisi tubuhnya, Ibu Alam adalah jauh
pencoba unggul untuk setiap ahli kimia organik hanya manusia. Evolusi serangga telah diizinkan
biosintesis molekul antikoagulan untuk memastikan bahwa gigitan akan memberikan
MENDESAIN molekul obat untuk reseptor FIT 115

penawaran yang baik dari darah ke serangga menggigit; senyawa tersebut dapat berguna dalam pengobatan
stroke sekunder untuk pembekuan darah dalam otak. Amfibi evolusi telah memungkinkan
biosintesis peptida antibakteri pada kulit katak sehingga mereka dapat menghindari
infeksi saat mereka berenang melewati air rawa stagnan; peptida seperti ini bisa
menjadi titik awal yang baik untuk desain peptidomimetic agen antibakteri baru.
Evolusi reptil telah memuncak dalam biosintesis venoms neuroactive untuk tujuan
berburu dan pertahanan; molekul-molekul ini telah fine-tuned oleh evolusi sebagai
spesifik untuk reseptor neurotransmitter agen. Evolusi tanaman telah memuncak dalam yang luas
berbagai biomolekul yang mempengaruhi hewan yang dapat memilih untuk makan mereka: secara biologis
menguntungkan bagi beberapa tanaman untuk dimakan sehingga benih mereka dapat tersebar
dalam tinja hewan yang memakannya, sebaliknya, secara biologis menguntungkan bagi
tanaman lain untuk menghasilkan bahan kimia berbahaya untuk mengurangi kemungkinan keberadaan mereka
dimakan. Karena kegiatan ini biologis beragam, salah satu biosintesis non-manusia
molekul bisa, pada prinsipnya, menjadi memimpin senyawa untuk penemuan obat manusia.
Fitur lain yang menjanjikan produk alami hewani atau nabati adalah bahwa mereka
sumber keanekaragaman molekul yang luar biasa. Sebagai seorang ahli kimia sintetis, Alam jauh lebih
kreatif dan tidak dibatasi dengan jumlah terbatas yang sama reaksi sintetik biasanya
dipekerjakan oleh manusia ahli kimia organik sintetik. Ketika merancang inovatif baru
terapi, keragaman molekul penting. Selanjutnya senyawa, saat mengembangkan
perpustakaan untuk penyaringan throughput tinggi (lihat bagian 3.2.6), adalah penting untuk memiliki
perpustakaan yang menangkap keragaman molekuler dan tidak semata-mata besar koleksi struktural
analog serupa.
Meskipun Ethnopharmacology, penyelidikan ilmiah terhadap produk alami, rakyat
kedokteran, dan obat tradisional, telah menyebabkan beberapa obat bonafide (misalnya, reserpin (3.1),
kina (3.2), efedrin (3.3)), belum terbukti menjadi sumber terpercaya atau efisien
memimpin. Namun, produk alami selalu telah dan masih merupakan sumber tak habis-habisnya
obat memimpin serta obat-obatan. Minat baru dalam produk alami dan struktur baru
mereka menyediakan ini terutama terlihat dalam farmakologi laut, seorang perawan praktis

 

Gambar 3.2 Obat dari sumber alami: molekul yang berbeda dapat diisolasi dari daun,
batang, dan akar. Dari masing-masing sumber, ekstrak dilakukan dengan pelarut dengan polaritas yang berbeda
akan menghasilkan produk alami yang berbeda. Sistem ekstraksi kompleks memastikan identifikasi
dari semua calon molekul yang mungkin dari sumber tanaman

wilayah. Beberapa lembaga penelitian dan mapan kelompok (khususnya Scripps
Lembaga Oseanografi, dan University of Hawaii) yang memproduksi beberapa sangat menjanjikan
hasil dalam bidang ini. Isolasi prostaglandin dari karang adalah salah satu yang lebih
mengejutkan baru-baru ini penemuan dalam farmakologi laut. Gambar 3.2 menunjukkan bagaimana tanaman dapat
menjadi "diobati" untuk ekstrak obat.
Perpanjangan kimia produk alami adalah informasi yang berasal biokimia
dari studi tentang jalur metabolik, mekanisme enzim, dan sel fisiologis
fenomena; penelitian ini telah mengungkapkan perbedaan dieksploitasi antara host dan parasit
(termasuk sel-sel ganas), dan antara fungsi normal dan patologis dalam hal
parameter ini. Area yang luas dan subur antimetabolit (inhibitor metabolik)
dan parametabolite (pengganti metabolisme) kimia didasarkan pada siasat tersebut, dan
telah ditemukan digunakan di bidang inhibisi enzim dan dalam hubungannya dengan asam nukleat
metabolisme. Desain obat berbasis pada lead biokimia tetap menjadi sangat canggih
usaha, tahun cahaya dihapus dari skrining acak pewarna sulfonamida
di mana ia memiliki asal-usulnya.
3.2.5 Identifikasi Senyawa Timbal oleh Desain Obat Rasional
Dua sebelumnya metode penemuan senyawa timbal dieksploitasi alami
senyawa endogen atau eksogen. Namun, dari sekitar 10200 "kecil"
molekul organik yang secara teoritis bisa ada di dunia kita (1052 di antaranya adalah druglike
molekul), banyak yang akan zat murni sintetik yang tidak terjadi secara alami.
Metode Penemuan senyawa utama yang dibahas dalam bagian 3.2.5 dan 3.2.6 yang mampu

kesempatan untuk mengeksplorasi senyawa sintetik non-alami sebagai potensi
memimpin senyawa.
Konsep rancangan obat rasional (dalam kontras dengan mitra logis, tidak rasional
desain obat) menunjukkan bahwa penyakit di bawah pertimbangan dipahami di beberapa mendasar
tingkat molekuler dan bahwa pemahaman ini dapat dimanfaatkan untuk tujuan
desain obat. Pemahaman seperti itu akan memfasilitasi desain molekul murni sintetik
sebagai obat putatif. Meskipun ini ideal rancangan obat rasional telah ditempuh
selama bertahun-tahun (lihat bagian 3.2.5.1 untuk contoh historis), itu benar-benar hanya mulai
muncul sebagai strategi penemuan obat yang layak dalam tiga dekade terakhir abad ke-20.
3.2.5.1 Bromida untuk Epilepsi: Sebuah Contoh Desain awal dari "Rasional" Obat
Brom ditemukan dalam air laut pada tahun 1826. Menyadari kesamaan kimia untuk
yodium, dokter Prancis segera dimanfaatkan sebagai alternatif untuk pengobatan yodium
dari berbagai kondisi, termasuk sifilis dan goiter tiroid. Meskipun tidak menguntungkan
efek dilaporkan baik untuk bromin atau garam kalium, gunakan secara luas
bertahan dan akhirnya efek depresan potasium bromida pada saraf
sistem, yang disebut ivresse bromurique, diakui. Namun, itu adalah laporan dalam
Bromida sastra Jerman tentang kemampuan untuk menginduksi impotensi dan hyposexuality,
bukan ivresse bromurique, yang menyebabkan penemuannya sebagai suatu antikonvulsan.
Pada tahun 1857, Sir Charles Locock, yang accoucheur dokter untuk Ratu Victoria, menganggap
ke tampilan kemudian lazim bahwa epilepsi muncul dari seksualitas yang berlebihan, diperkenalkan
bromida sebagai anaphrodisiac untuk menekan hypersexuality seharusnya dari epilepsi.
Garam bromida (misalnya, bromida, natrium bromida kalium) diberikan dalam
substansial dosis, mulai dari 0,3 g / hari pada anak-anak ke 14 mengejutkan g / hari dalam
orang dewasa. Meskipun efek samping telah cukup (dan termasuk psikosis dan
ruam kulit yang serius), bromida berhasil dalam 13 dari 14 pasien yang diobati. Pada
11 Mei 1857, pada pertemuan dari Medical Royal dan Chirurgical Masyarakat, Locock
bangga melaporkan keberhasilannya dalam mengobati "hiperseksual" epilepsi dengan bromida. Dia
berpendapat bahwa pengembangan obat logis dan rasional akhirnya telah dicapai untuk
waktu: epilepsi muncul dari seksualitas yang berlebihan; kalium bromida menekan seksualitas;
Oleh karena itu, kalium bromida berhasil memperlakukan epilepsi. Pada prinsipnya tampaknya
seperti keberhasilan utama dari desain obat rasional. Pada kenyataannya, itu sedikit lebih dari belum
Penemuan lain kebetulan, karena hypersexuality sama sekali tidak ada
lakukan dengan epilepsi. Terlepas dari penalaran cacat, bromida merupakan langkah besar
maju dalam pengobatan epilepsi dan penggunaan mereka bertahan sampai diperkenalkannya
fenobarbital pada tahun 1912.
3.2.5.2 Definisi Desain Modern Obat Rasional
Untungnya, ilmu desain obat rasional telah meningkat secara substansial sejak Victoria
kali. Di zaman modern, desain obat rasional didefinisikan sebagai metode dimana penyakit
dipahami pada tingkat molekuler seperti bahwa makromolekul biologis yang terlibat dalam
proses penyakit telah diidentifikasi, dimurnikan, ditandai, dan memiliki mereka
tiga-dimensi struktur dijelaskan, sehingga memungkinkan yang cerdas dan berwawasan
rekayasa molekul organik untuk dermaga ke makromolekul itu dan mengubah fungsional

properti dengan cara terapi bermanfaat. Ini adalah metode desain yang tinggi
dan sulit untuk mencapai.
Desain obat rasional adalah proses berulang-ulang, tergantung pada loop umpan balik dan baru
informasi. Ketika desainer obat membuat molekul prototipe pertama, molekul ini
menjadi probe dengan yang untuk menguji hipotesis desain obat. Molekul kemudian dapat
lebih lanjut dirancang dan disempurnakan untuk lebih meningkatkan kemampuannya untuk dermaga dengan reseptor
situs dan mendapatkan respon biologis. Siklus "desain-tes-tes kembali mendesain ulang-" bisa pergi
selama beberapa iterasi sampai molekul dioptimalkan tercapai.
Desain obat rasional adalah kegiatan yang sangat memuaskan secara intelektual. Sukses rasional
desain obat serupa untuk memecahkan teka-teki utama menggunakan kecerdasan Anda dan kebijaksanaan.
Makromolekul terlibat dalam penyakit yang telah ditentukan; struktur
makromolekul ini telah dipastikan menggunakan X-ray kristalografi dan / atau
dibantu komputer desain molekul, sebuah molekul organik kecil yang mampu mengikat
makromolekul telah dirancang dengan cerdik, sebuah sintesis untuk molekul organik kecil
telah dirancang, dan pengujian biologis telah mengkonfirmasi bioaktivitas kecil
organik molekul.
Meskipun protes dari "penentang" yang sedih klaim bahwa semua obat yang
ditemukan oleh kebetulan, ada peningkatan jumlah contoh yang memberikan contoh yang
keberhasilan dan kegunaan praktis desain obat rasional. Mungkin salah satu contoh awal
adalah penemuan cimetidine, obat H2-antagonis digunakan untuk pengobatan
ulkus peptik. Meskipun struktur lengkap reseptor itu tidak sepenuhnya
dihargai, manipulasi hati-hati sifat fisikokimia molekul
(Sebagian didasarkan pada pemahaman dari molekul histamin yang mendasari) menyebabkan
Penemuan simetidin. Baru-baru ini, desain obat untuk pengobatan AIDS
telah memberikan contoh luar biasa dari desain obat rasional. Virus HIV encode untuk protease,
disebut HIV-1/PR, yang diperlukan untuk replikasi. Menggunakan X-ray kristalografi
studi HIV-1/PR rekombinan dan sintetis membantu untuk mengidentifikasi situs aktif dari
protein. Selanjutnya, sebuah kompleks antara protein HIV-1/PR dan inhibitor prototipe
struktural juga diselesaikan dengan menggunakan kristalografi sinar-X. Studi ini sangat struktural
memfasilitasi proses desain obat rasional, akhirnya menyebabkan enam rasional
dirancang terapi: amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, dan
lopinavir.
Seperti dibuktikan oleh contoh-contoh tersebut, kimia struktural depan dan
pusat dalam memungkinkan rancangan obat rasional. Molekul pemodelan, juga disebut kuantum farmakologi,
telah berperan banyak kemajuan dalam desain obat rasional. Beberapa
sinis yang cepat untuk kepausannya bahwa tidak ada obat yang telah dirancang oleh komputer.
Sebenarnya, ini yang benar, juga, tidak ada obat yang telah dirancang oleh sebuah
spektrometer resonansi magnetik nuklir. Komputer tidak merancang obat-obatan, orang.
Namun, komputer sangat berharga dalam memajukan dan kemajuan seni dan
ilmu desain obat rasional.
3.2.5.3 Peran Quantum Farmakologi Obat Rasional dalam Desain
Quantum farmakologi perhitungan miliki, adalah, dan akan terus merevolusi rasional
desain obat. Sampai fajar abad ke-20, diyakini bahwa semua realitas adalah
describable nyata melalui Hukum Newton. Hukum-hukum ini, dasar dari Newton

mekanik, tampaknya mampu ketat mewakili sifat fisik realitas,
termasuk benda-benda alam sebagai besar sebagai planet atau sekecil bola bilyar. Namun,
melalui karya Bohr dan orang lain, hal itu akhirnya menyadari bahwa klasik Newtonian
mekanik gagal pada tingkat atom-atom realitas tidak berperilaku seperti bola biliar.
Sebuah pendekatan alternatif diperlukan untuk evaluasi kuantitatif dari fenomena molekul.
Molekul mekanika kuantum adalah untuk menjadi pendekatan semacam itu.
Dalam tiga dekade pertama abad ke-20, terjadi banyak signifikan
kemajuan dalam teori fisika dan filsafat fisik. Planck menunjukkan energi yang
dipancarkan dalam bentuk partikel-partikel diskrit atau kuanta; Einstein diperluas teori ini
dengan proposal yang atom memancarkan energi radiasi hanya di quanta, dan bahwa energi ini
berhubungan dengan massa dan kecepatan cahaya; Schrödinger dimasukkan ini
berkembang ide-ide dari teori kuantum baru ke dalam persamaan yang menggambarkan gelombang
perilaku partikel (gelombang mekanik); Heisenberg merumuskan, selfconsistent lengkap
teori fisika kuantum, dikenal sebagai mekanika matriks, dan AM Dirac menunjukkan
bahwa gelombang Schrödinger dan mekanika matriks Heisenberg mekanik yang khusus
kasus teori operator yang lebih besar. Kapasitas untuk deskripsi, kuat matematika
molekul-tingkat fenomena tampaknya berada di tangan.
Karena persamaan Schrödinger (yang terletak di jantung matematika kuantum
mekanik) perjanjian kuantitatif diizinkan dengan percobaan pada tingkat atom,
fisikawan dari tahun 1930-an diperkirakan mengakhiri ilmu eksperimental, termasuk biologi,
menunjukkan bahwa mereka hanya akan menjadi cabang dari fisika terapan dan matematika.
Ini harapan yang berlebihan optimis dan segera terbukti berdasar. Meskipun pada prinsipnya
persamaan Schrödinger diberikan deskripsi lengkap Alam, dalam prakteknya bisa
tidak dapat diselesaikan untuk molekul besar kepentingan medis dan farmakologis. Awal berharap
bahwa mekanika kuantum akan memecahkan masalah desain obat yang putus-putus putus asa.
Selama tiga puluh tahun terakhir, namun, tiga kemajuan telah mengubah kegunaan praktis
mekanika kuantum molekuler:
1. Munculnya semi-empiris perhitungan orbital molekul dan kepadatan fungsional
teori, yang mempekerjakan asumsi matematika untuk menyederhanakan penerapan
mekanika kuantum untuk molekul obat menengah untuk ukuran besar.
2. Perkembangan mekanika molekul, yang mencakup kuantum mekanik
data ke dalam kerangka matematis sederhana yang berasal dari persamaan klasik
gerak untuk mengizinkan perhitungan yang wajar pada biomolekul ukuran besar.
3. Pembangunan "superkomputer" mampu melakukan perhitungan besar
diperlukan untuk mempertimbangkan biomolekul yang sangat besar. Oleh karena itu, kuantum
farmakologi telah menjadi tujuan yang dapat dicapai dan pemodelan komputer calculational
izin molekul besar untuk dipelajari bermakna.
Komputer-dibantu desain molekul (CAMD) mempekerjakan ini komputasi yang kuat
teknik untuk insinyur molekul untuk geometri yang diinginkan reseptor situs. CAMD telah memperoleh
penerimaan luas dan mulai untuk membuktikan kegunaannya dalam banyak bidang farmakologi
berusaha. Ini memiliki potensi untuk sangat mempengaruhi masa depan rasional
desain obat. CAMD memungkinkan modeling molekul obat, makromolekul reseptor,
dan kompleks obat-reseptor interaksi. Semua perhitungan ini
sangat penting untuk merancang obat rasional.
120 OBAT KIMIA

Aspek yang paling penting dari komputer-dibantu pemodelan adalah kemampuan untuk
melakukan percobaan docking tiga dimensi, alat yang digunakan oleh semua perusahaan obat besar
dan perusahaan bioteknologi. Dimulai dengan struktur X-ray dari makromolekul, sebuah spacefilling
model molekul dibuat, termasuk amplop hidrat sekitarnya. Dengan secara terpisah
menghasilkan model tiga dimensi obat hipotetis, pembuat model dapat memanipulasi
dua oleh komputer modern dan cepat bisa langsung memeriksa fit dari ligan pada
situs aktif, penyidik ​​dapat mengubah substituen, konformasi, dan rotamers
obat pada layar, dan dapat mengulangi docking.
Ini kemajuan besar dalam perangkat keras komputer dan perangkat lunak, penjelasan makromolekul
struktur dan interaksi ligan-reseptor, kristalografi, dan molekuler
pemodelan ini semoga membawa kita pada ambang sebuah terobosan dalam desain obat. Kami
sekarang dapat merancang senyawa timbal de novo berdasarkan struktur reseptor
makromolekul. Namun, rancangan obat terkomputerisasi masih hanya suatu instrumen yang
mengurangi empirisme dalam ilmu pengetahuan eksperimental, yang melekat perkiraan dari tak terhitung
penurut dan parameter molekul obat dan reseptor, dan metodologis
ketidakakuratan dan kesulitan perbandingan, tidak akan memungkinkan penghapusan
wawasan dan pengadilan.
3.2.6 Identifikasi Senyawa Timbal oleh Kombinatorial
Kimia dengan High Throughput Screening
Skrining acak, sementara kelihatan boros, memiliki tempat yang penting dalam mengembangkan
memimpin senyawa di daerah di mana teori tertinggal. Skrining untuk aktivitas antitumor telah
dilakukan selama lebih dari 30 tahun oleh US National Cancer Institute, dengan puluhan
ribuan senyawa yang diuji pada tumor in vivo dan in vitro. Baru-baru ini, sebuah
Metode penyaringan komputerisasi telah diterapkan untuk proses ini, menghemat waktu dan
biaya, dan karenanya screening adalah tidak acak seperti dulu. Sebuah sukses acak
pencarian untuk aksi antibakteri dilakukan oleh beberapa perusahaan farmasi di
1950-an. Mereka menguji sampel tanah dari seluruh dunia, yang mengakibatkan penemuan
struktur baru dan beberapa kelompok spektakuler berguna antibiotik,
terutama tetrasiklin (3.4). Bahkan, sumber mikroba telah disediakan suatu yang sangat besar
jumlah prototipe obat baru, kadang-kadang kompleksitas mengejutkan. Baru-baru ini
pengujian skala besar otomatis mutan mikroba telah direalisasikan dan dikombinasikan
dengan teknik DNA rekombinan untuk mempercepat penemuan yang efisien dan produksi
antibiotik baru.
Beberapa berpendapat bahwa penemuan obat melalui pemeriksaan menyediakan "irasional"
mitra untuk merancang obat rasional. Pernyataan ini dibenarkan keras dan agak

 

jenaka. Seperti disebutkan, skrining senyawa memiliki panjang dan agak terkenal
sejarah dan telah menghasilkan banyak obat antikanker dan antibiotik yang berguna. Penemuan
dengan obat antikonvulsi fenitoin memberikan sebuah contoh awal dari penemuan obat melalui
skrining.
3.2.6.1 Penemuan Obat oleh Pemutaran: Diphenylhydantoin, Contoh Awal
Sebagai spesies kimia, hydantoins telah dikenal sejak 1860-an. Dengan kedua
setengah dari abad ke-analog hydantoin banyak kesembilan belas telah disintesis, namun
hanya satu, 5-etil-5-phenylhydantoin (nirvanol), menunjukkan utilitas klinis.
Wernecke nirvanol diperkenalkan pada tahun 1916 sebagai "kurang beracun hipnotis", namun, antusiasme
cepat memudar ketika toksisitas kronis yang menjadi diakui. Tidak mengherankan, satu detik
hydantoin, 5,5-diphenylhydantoin (fenitoin), yang sudah lama tetap di laboratorium
rak, tampaknya ditakdirkan untuk ketidakjelasan; fenitoin telah pertama kali disintesis oleh Biltz
pada tahun 1908, melalui kondensasi urea dengan benzil yang dieksploitasi pinacolone suatu
penataan ulang.
Pada akhir 1930-an, T. Putnam memulai program skrining untuk mencari antikonvulsan baru,
perlindungan terhadap kejut listrik menggunakan diinduksi kejang sebagai pilihan
kriteria. Sebuah alat darurat untuk melaksanakan percobaan ini adalah dirakit menggunakan
komutator diselamatkan dari Perang Dunia I pesawat Jerman. Setelah mempelajari struktur
fenobarbital, Putnam secara acak diminta pilihan beragam heterosiklik
fenil yang mengandung senyawa dari berbagai produsen kimia. Dia juga dikomunikasikan
dengan sejumlah perusahaan farmasi. Perusahaan Parke-Davis
disediakan sembilan belas senyawa heterosiklik fenil tersubstitusi yang telah dianggap
"Hipnotik tidak berharga." Adalah Fenitoin salah satu senyawa sembilan belas. Putnam
disaring ratusan senyawa tetapi hanya fenitoin aktivitas tinggi dikombinasikan dengan rendah
toksisitas. Pada tahun 1936, rekan Putnam, Houston Merritt, memprakarsai evaluasi klinis
fenitoin, yang segera menyebabkan pemasaran secara luas sebagai obat antikonvulsan.
Teknik-teknik skrining perintis yang digembar-gemborkan penemuan fenitoin sangat
dipengaruhi penemuan obat antiepilepsi berikutnya. Ratusan hydantoin
analog disintesis dan disaring untuk aktivitas biologis; ratusan pentaatomic lainnya
senyawa heterosiklik (misalnya, succinimides, oxazolidinediones) yang juga
disintesis dan disaring untuk aktivitas biologis. Banyak dari senyawa baru ditemukan
mereka jalan ke tempat pasar, dengan berbagai tingkat keberhasilan terapi.
3.2.6.2 Penemuan Obat oleh Skrining: Definisi modern
Untungnya, ilmu penemuan obat dengan skrining telah maju sejak zaman
Merritt dan Putnam. Penemuan obat modern dengan skrining lebih dari sebuah teknologi sistematis
tour de force dari hit-atau-meleset berjudi. Alasan untuk kemajuan ini
jelas. Meskipun rancangan obat yang rasional yang elegan, juga lambat dan dengan demikian waktu-efisien.
Dibutuhkan waktu lama untuk mengidentifikasi protein yang terlibat dalam penyakit, maka mengkristal
desain mereka dan obat-obatan untuk mengikat kepada mereka. Lebih buruk lagi, beberapa protein, terutama yang terikat membran
protein, tampaknya menentang kristalisasi, sementara beberapa penyakit bahkan tidak memiliki diidentifikasi
protein yang terlibat dalam patogenesis dan etiologi. Metode skrining upaya untuk
alamat semua kekurangan dalam penemuan obat.
122 OBAT KIMIA

Jika bioassay handal tersedia, adalah mungkin untuk layar ribuan atau bahkan jutaan
senyawa terhadap bioassay ini. Struktur kristal dari reseptor protein kunci lakukan
tidak harus diketahui, memang, protein bahkan tidak harus diidentifikasi. Jika
bioassay cepat dan efisien, dan jika perpustakaan senyawa yang disaring beragam
dan komprehensif, maka pada prinsipnya itu harus mungkin untuk mengidentifikasi senyawa timbal
tahun sebelum praktisi desain obat rasional. Namun, kunci keberhasilan terletak pada
dengan "kebaikan perpustakaan senyawa" (yaitu, sebuah perpustakaan kimia kombinatorial) dan
dalam "kebaikan bioassay skrining" (yaitu, metode skrining throughput tinggi).
3.2.6.3 Kombinatorial Kimia dan Obat Discovery dengan Skrining
Kunci keberhasilan dalam penemuan obat dengan skrining adalah ketersediaan besar dan struktural
beragam perpustakaan senyawa. Jika perpustakaan berisi satu juta senyawa yang
semua analog satu sama lain, maka mungkin besar tetapi mungkin tidak cukup
beragam. Perpustakaan harus memiliki berbagai kelompok fungsional (kation, anion,
donor ikatan hidrogen, hidrogen akseptor obligasi, lipofilik, aromatik, dll) ditampilkan
dalam semua kemungkinan permutasi dan kombinasi dalam tiga-dimensi ruang. Menciptakan
seperti perpustakaan bukan tugas sepele.
Kombinatorial kimia adalah baik filosofis dan metode praktis dengan
mana untuk membuat perpustakaan senyawa struktural beragam. Kombinatorial kimia adalah
didefinisikan sebagai cabang kimia organik sintetis yang memungkinkan sintesis bersamaan
sejumlah besar varian kimia dalam sedemikian rupa untuk mengizinkan evaluasi mereka,
isolasi, dan identifikasi. Kombinatorial kimia affords teknik untuk
sistematis penciptaan perpustakaan besar tapi secara struktural beragam. Dari perspektif teknis,
ada beberapa jalan pendekatan untuk penciptaan perpustakaan:
1. Perpustakaan oligomer alami monomer
a. Oligopeptide perpustakaan
b. Oligonukleotida perpustakaan
2. Perpustakaan oligomer non-alami monomer terjadi
a. Oligocarbamate perpustakaan
b. Oligourea perpustakaan
c. Oligosulfone perpustakaan
d. Oligosulfoxide perpustakaan
3. Perpustakaan monomer dengan beberapa situs untuk substituen
a. Struktur kemudahan sintetik istimewa
Dioxapiperazines
b. Farmakologi aktivitas struktur istimewa
Benzodiazepin
Dihydropyridines
Hydantoins
c. Novel struktur template yang
Dihydrobenzopyrans
Historis, perpustakaan besar pertama yang terjadi secara alami oligomer monomer.
Sebuah contoh yang baik akan menjadi perpustakaan semua tripeptides mungkin. Menggunakan dua puluh alami

asam amino terjadi, adalah mungkin untuk menghasilkan 8000 tripeptides berbeda. Jika atipikal
asam amino dan asam amino dalam konfigurasi D wajar dimasukkan, adalah mungkin
untuk mencapai 125.000 senyawa yang berbeda dengan relatif mudah. Perpustakaan peptida yang mudah untuk
mensintesis dan, karena rantai samping asam amino memiliki berbagai fungsional yang berbeda
kelompok, adalah mungkin untuk mencapai ukuran yang baik keanekaragaman struktural. Namun,
pada umumnya, peptida bukan obat dan memimpin peptida harus dimodifikasi menjadi
obat-seperti molekul. Selain oligopeptida, alami lainnya oligomer
perpustakaan yang mungkin, termasuk perpustakaan oligonukleotida.
Sebuah langkah luar perpustakaan oligomer alami adalah untuk menciptakan perpustakaan dari
non-alami blok bangunan monomer. Literatur obat kimia
berisi sejumlah wajar contoh perpustakaan seperti itu, termasuk oligocarbamates dan
oligoureas. Meskipun perpustakaan mengatasi keterbatasan alami
perpustakaan oligomer, kebanyakan obat tidak polimer.
Untuk mengatasi masalah ini, perpustakaan baru muncul di mana bagian pusat adalah
kecil molekul organik. Perpustakaan keanekaragaman kemudian dibangun dengan melampirkan banyak
substituen yang berbeda ini bagian pusat. Beberapa gugus dipilih
karena mereka sangat sederhana untuk mensintesis. Sebagai contoh, dioxapiperazines yang siklik
dipeptides dan dengan demikian relatif sepele untuk mempersiapkan. Monomer-monomer lain dipilih
karena mereka memiliki track record yang baik karena obat-seperti molekul. Benzodiazepin
adalah contoh yang baik dari perpustakaan tersebut.
Dalam mempersiapkan berbagai perpustakaan ini, ekstensif menggunakan terbuat dari fasa padat sintetik
metode. Metode ini semua berasal dari sintesis peptida fase padat (SPPS)
metode yang dikembangkan oleh Merrifield pada tahun 1963. Ketika melakukan sejumlah besar sintesis,
adalah lebih baik untuk melakukan langkah-langkah sintetis pada manik-manik padat daripada menyelesaikan
seluruh sintesis dalam fase larutan. Teknik fase padat membuat produk sampingan
penghapusan dan pemurnian senyawa akhir lebih mudah. Literatur kimia organik mengandung
kekayaan dari berbagai jenis fase padat mendukung dan linker baru untuk melampirkan
substrat sintetis untuk manik-manik.
3.2.6.4 High Throughput Screening dan Penemuan Obat
Jika sebuah perpustakaan, besar beragam kimia tersedia, masalah berikutnya adalah untuk mengevaluasi
senyawa secara waktu-efisien. Jika sebuah perpustakaan senyawa 200.000 tersedia,
evaluasi uji biologis harus cepat dan dapat diandalkan. Jika uji itu mampu pengujian
lima senyawa per hari, itu akan mengambil 110 tahun untuk mengevaluasi seluruh perpustakaan.
Jelas, ini bukan waktu untuk rumit dalam pengujian in vivo. Cepat, efisien dalam uji in vitro
diperlukan. Kemampuan untuk menghambat enzim adalah contoh yang baik dari sebuah berpotensi berguna
assay untuk penyaringan throughput tinggi.
Berbagai tes throughput tinggi telah dikembangkan dan disempurnakan selama masa lalu
10-20 tahun. Ini termasuk tipe dasar berikut uji:
1. Aktivitas lempeng tes (assay dalam larutan di sebuah sumur, hasil uji, seperti
sebagai inhibisi enzim, terkait dengan beberapa diamati, seperti perubahan warna, untuk mengaktifkan
identifikasi bioaktivitas)
2. Difusi gel tes (target biologis dicampur dalam agar lembut dan menyebar sebagai film tipis;
perpustakaan senyawa tersebar pada permukaan film, setelah memungkinkan untuk senyawa

difusi, agen berkembang yang tepat disemprotkan pada permukaan agar-agar dan daerah
di mana bioaktivitas telah terjadi akan muncul sebagai zona yang berbeda)
3. Affinity seleksi tes (perpustakaan senyawa diterapkan pada reseptor protein target; semua
senyawa yang tidak mengikat yang dihapus, senyawa yang mengikat kemudian diidentifikasi)
Dari jumlah tersebut, tes lempeng mungkin yang paling banyak digunakan. Skrining kombinatorial
perpustakaan di 96 - atau bahkan 384-baik microplates adalah waktu dan biaya yang efisien. Menggunakan
teknik robot modern, adalah mungkin untuk melakukan lebih dari 100.000 bioassay per
minggu dalam sistem lempeng (memungkinkan senyawa yang dijelaskan di atas 200.000
perpustakaan untuk diputar dalam dua minggu, daripada lebih dari satu abad).
Selain memilih uji yang tepat, juga perlu untuk memiliki penyatuan
strategi. Hal ini lebih efisien untuk menguji senyawa banyak per baik pada lempeng, bukan
dari satu. Jika seseorang dapat menguji 100 senyawa per sumur, maka plat 96-standar juga
akan memungkinkan hampir 10.000 senyawa yang harus dievaluasi dalam satu eksperimen. (Saat ini,
piring multiwell mengandung lebih dari 96 sumur secara rutin digunakan) Untuk memfasilitasi.
efektif penyatuan, perpustakaan senyawa biasanya dibagi menjadi beberapa
nonoverlapping subset.
Strategi sintetis yang digunakan selama sintesis kombinatorial dapat digunakan untuk
membantu dalam menentukan strategi-strategi penyatuan. Dalam sintesis penggabungan acak, suatu
manik tunggal bisa mengandung jutaan spesies molekul yang berbeda. Dalam sintesis campuran dan dibagi
(Kolam juga disebut dan sintesis membagi atau satu manik-satu sintesis senyawa)
hanya satu senyawa yang terikat pada fase padat-manik sintetis diberikan.
Evolusi metode untuk sintesis kombinatorial dan penyaringan throughput tinggi
akan diperlukan untuk mengatasi ledakan target druggable segera diidentifikasi oleh
genomik dan revolusi proteomik. Genomik dan proteomik mewakili
masa depan identifikasi senyawa timbal.
3.2.7 Identifikasi Senyawa Timbal melalui Genomics dan Proteomika
Perkiraan konservatif menunjukkan bahwa lebih dari 4000 penyakit manusia dipengaruhi oleh
berbeda dan berpotensi ditargetkan (atau druggable) faktor genetik. Saat ini desain obat
strategi yang berjuang dengan kurang dari 500 protein reseptor druggable. Berusaha
untuk mengidentifikasi senyawa timbal untuk 3500 target tambahan akan membanjiri hadir hari
obat teknologi desain. Desain obat telah datang jauh sejak malang
kematian dari Raja Charles II, namun jelas memiliki cara yang sangat panjang untuk pergi. Genomik dan proteomik
merupakan jalur yang mungkin untuk penemuan obat ditingkatkan di masa depan.
3.2.7.1 Genomics dan Penemuan Senyawa Timbal
Genomics adalah studi gen dan fungsi mereka. Pada 26 Juni 2000-fajar
abad ke-hadiah tonggak bersejarah dalam ilmu genomik dicapai ketika
peneliti yang terlibat dengan Proyek Genom Manusia bersama-sama mengumumkan bahwa mereka telah
sequencing 97-99% dari genom manusia-koleksi mencakup semua manusia
gen. Genom manusia terdiri dari 23 pasang kromosom dengan tiga miliar basis
pasangan kode untuk sekitar 24,000-30,000 gen fungsional (asli estimasi
100,000-120,000 gen tampaknya telah salah tinggi). Buru-buru genom emas

yang mengikuti proyek genom manusia menghasilkan banjir 50,000-75,000 urutan
sebagai target potensial untuk desain obat masa depan. Meskipun ukuran banjir ini, aliran ini belum
mengisi pipa penemuan obat dengan calon pemenang.
Menentukan struktur dan fungsi gen melalui genomik pasti tidak menyala
path untuk memecahkan biokimia manusia dan untuk menghubungkan gen-gen tertentu ke spesifik
penyakit. Meskipun tidak memberikan massa genomik fenomenal informasi mentah,
teknologi genomik sejauh ini gagal untuk memberikan lebih dari 10.000 diantisipasi
target druggable diprediksi oleh hiperbola awal era genomik. Seperti keberhasilan
akan memerlukan pasca-genomik teknologi. Mengambil genomik satu langkah lebih lanjut untuk tujuan
penemuan obat akan memerlukan menghubungkan protein spesifik untuk gen-gen tertentu.
Jelas, ada kesenjangan besar antara genomik dan penemuan obat. Menjembatani kesenjangan ini
akan akhirnya menjadi tugas menakutkan yang terletak dalam domain proteomik.
3.2.7.2 Proteomika dan Penemuan Senyawa Timbal
Proteomik adalah ilmu berbasis protein yang bertujuan untuk memberikan baru, informasi fundamental
tentang protein pada skala genome, untuk tanggal, proteomik masih lebih dari sebuah konsep
bahwa bioteknologi berjalan mulus rapi didefinisikan. Lebih konkret, proteomik
adalah disiplin biologi molekuler yang berusaha untuk menjelaskan struktur dan fungsi
profil semua protein yang disandikan dalam genom yang spesifik, ini koleksi protein
disebut proteome. Para proteomes organisme multiselular menyajikan besar
tantangan di lebih dari 75% dari protein diprediksi tidak memiliki selular jelas
fungsi. Selanjutnya, meskipun proteome manusia memiliki lebih dari 100.000 protein,
hanya sebagian kecil dari protein ini dinyatakan dalam setiap jenis sel individu. Jika penyakit tertentu
harus dikaitkan dengan protein tertentu, adalah penting bahwa cara dikembangkan untuk
menyimpulkan protein individu yang dinyatakan di mana sel individu.
Karena protein dan mRNA konsentrasi cenderung berkorelasi, DNA microarray teknologi
adalah teknik yang sangat penting untuk memantau kelimpahan relatif tertentu
mRNA dalam sel individu dan untuk mengkorelasikan ini dengan protein spesifik.
(Sayangnya, karena tingkat mRNA dan protein tidak berkorelasi sempurna, pengukuran langsung
kelimpahan protein akan lebih baik) Di samping microarray ini.
teknologi, teknologi lain akan diperlukan jika proteomik adalah untuk memberikan
obat dijanjikan oleh genomik. Sebagai contoh, rancangan obat membutuhkan lebih dari
hanya mengetahui urutan asam amino dari protein utama, melainkan membutuhkan yang tepat
pengetahuan tentang tiga dimensi struktur protein, sampai ke tingkat
angstrom. Sampai saat ini, ilmu pengetahuan telah ada teknologi yang memungkinkan seseorang untuk menggunakan informasi
dikodekan dalam urutan asam amino primer protein untuk menyimpulkan struktur tersier keseluruhan
dari protein. Ini adalah masalah beberapa minima (juga disebut protein folding
masalah) sebagaimana dimaksud dalam pasal 1. Kebutuhan untuk memecahkan masalah ini telah melahirkan
subdiscipline proteomik struktural, teknologi yang didasarkan pada prinsip
bahwa struktur fungsi dan yang mendasari upaya untuk menyediakan tiga-dimensi struktural
informasi untuk semua protein.
Vak lain berkembang adalah proteomik interaksi. Protein-protein interaksi
adalah elemen kunci dari hampir semua proses seluler. Interaksi ini mendasari
peristiwa siklus sel peraturan, arsitektur selular, transduksi sinyal intraseluler,
metabolisme asam nukleat, metabolisme lipid, dan metabolisme karbohidrat. Sebuah ketat

karakterisasi kompleksitas selular interaksi protein-protein akan membeli
kuat pemahaman tentang jaringan terpadu yang mendorong fungsi selular. Selain itu,
banyak penyakit manusia, termasuk kanker dan penyakit neurodegenerative, tampaknya timbul
dari protein-protein menyimpang mekanisme asosiasi. Interaksi proteomik berusaha untuk
menjelaskan set lengkap interaksi yang menentukan protein-protein asosiasi.
Bahkan ketika teknologi proteomik struktural dan proteomik interaksi telah
berkembang hingga jatuh tempo, jalur untuk menunggu kebanyakan obat masih belum beraspal dan
yang sempurna. Obat adalah molekul organik kecil. Mendapatkan molekul-molekul obat akan membutuhkan
langkah lain dalam kaskade "dari genomik-ke proteomik-penyakit". Sama seperti proteomik
adalah jembatan penting menyatukan genomik untuk penyakit, demikian juga sama-sama penting akan sebuah
jembatan diperlukan untuk bersatu proteomik dengan terapi. Mudah-mudahan, bioinformatika /
spektrum kimiawi akan jembatan itu.
3.2.7.3 Bioinformatika dan kimiawi di Discovery Senyawa Timbal
Bioinformatika dan kimiawi merupakan suatu dalam ilmu silico yang berupaya untuk
memprediksi fenomenologi fisiologi seluler dan farmakologi pada tingkat molekul
menggunakan metode komputasi. Menggunakan database senyawa dan molekul lainnya teoritis
teknik desain, bioinformatika dan kimiawi akan berusaha untuk mengidentifikasi
molekul baru untuk mengubah fungsi dari berbagai protein ditentukan oleh genom berbasis-
proteome. Bioinformatika / kimiawi akan menerapkan pengetahuan-penemuan dan patternrecognition
algoritma untuk data eksperimen genome dan proteome-lebar,
dengan demikian memfasilitasi desain obat. Jika proteomik struktural telah mengidentifikasi fungsional
bagian dari sebuah protein penting, kimiawi akan mencari database besar obat-seperti
molekul untuk mengidentifikasi satu yang memiliki bentuk yang tepat dan sifat ke dermaga dengan protein.
Karena pentingnya bioinformatika dan kimiawi untuk masa depan
desain obat, topik ini dibahas secara lebih rinci dalam Bab 1.
Sebuah perkembangan yang menarik dan terbaru dalam kimiawi adalah chemogenomics. Dalam konvensional
kimiawi, obat tunggal ini dirancang untuk target protein tunggal; di
chemogenomics, beberapa obat akan dirancang untuk menargetkan beberapa-gen keluarga. Data
diperoleh untuk satu protein dapat diterapkan untuk protein struktural mirip dengan kode yang sama
gen keluarga. Chemogenomics merupakan pendekatan konseptual baru untuk menargetkan identifikasi
dan pengembangan obat.
3.2.8 pharmacogenomics dan Masa Depan Penemuan Senyawa Timbal
Spektrum genomik / proteomik / bioinformatika / kimiawi adalah mendefinisikan
masa depan penemuan senyawa timbal dan desain obat, pharmacogenomics adalah mendefinisikan
masa depan di luar itu! Desain konvensional mencoba obat untuk menemukan obat untuk mengobati tertentu
penyakit; pharmacogenomics upaya untuk merancang obat individual untuk mengobati
khususnya orang-orang dengan penyakit tertentu. Berdasarkan berbagai pengujian genetik,
dokter akan dapat memprediksi bagaimana pasien individu akan merespon tertentu
obat dan jika pasien ini akan mengalami efek samping tertentu. Atas dasar
orang-ke-orang variabilitas dalam farmakokinetik dan farmakodinamik, pharmacogenomics
akan mempelajari bagaimana variasi genetik mempengaruhi cara-cara tertentu orang
merespon molekul obat tertentu. Secara tradisional, rancangan obat telah dikembangkan obat untuk

"Semua orang" dengan penyakit tertentu; pharmacogenomics akan memungkinkan desain yang dibuat khusus
dari kemoterapi untuk populasi tertentu atau individu dengan penyakit.
Dalam usaha untuk mencapai ideal ini tinggi, pharmacogenomics akan bergantung pada genetik
data seperti peta polimorfisme nukleotida tunggal. Perakitan satu nukleotida tunggal
polimorfisme (SNP) peta genom akan mewakili satu set biomarker ditandai
menyebar di seluruh genom manusia; ini peta SNP akan menyoroti individu
variasi dalam gen tertentu, beberapa di antaranya mungkin terkait dengan penyakit tertentu,
sehingga mengidentifikasi variabilitas genetik yang melekat dalam populasi manusia yang sangat penting
untuk tugas desain obat individual.
Munculnya pharmacogenomics juga akan meningkatkan interaksi obat
kimia sebagai suatu disiplin dengan disiplin lainnya, termasuk ilmu-ilmu sosial, etika,
dan ekonomi. Masyarakat memiliki waktu cukup sulit membayar untuk obat yang tersedia saat ini
terapi. Siapa yang akan membayar untuk terapi individual? Apakah ini lebih lanjut memperluas jurang
antara "memiliki" dan "memiliki-bukan" populasi, antara "dikembangkan" dan "berkembang"
bangsa?
3.3 Sintesis senyawa LEAD
Meskipun obat desain dan komputer-aided desain molekul adalah teknik yang kuat,
akhirnya senyawa timbal harus dibuat dan dievaluasi, itu adalah penting bahwa kita
membuat lompatan dari in silico untuk in vitro dan in vivo. Ini adalah titik di mana obat
tumpang tindih kimia berat dengan kimia organik sintetik. Organik sintesis
(Dari, synthetikos Yunani, "untuk menempatkan bersama-sama") adalah persiapan yang rumit
molekul organik dari yang lain, sederhana, senyawa organik. Karena kemampuan
atom karbon untuk membentuk rantai, ikatan ganda, dan cincin, hampir terbayangkan besar
sejumlah senyawa organik dapat dipahami dan dibuat.
Dalam merencanakan rute sintetis untuk persiapan molekul yang diinginkan (disebut
molekul target) ahli kimia organik merencanakan pohon-sebuah sintetik garis besar beberapa
tersedia rute untuk sampai ke molekul target dari bahan awal yang tersedia. Sebuah
sintesis organik dapat berupa linear atau konvergen. Sebuah sintesis linier mengkonstruksi
target molekul dari bahan awal tunggal dan berlangsung dalam langkah-sekuensial bystep
mode. Sebuah sintesis konvergen menciptakan beberapa subunit melalui beberapa paralel
sintesis linier, dan kemudian merakit subunit dalam langkah terakhir tunggal. Sejak keseluruhan
hasil adalah fungsi dari jumlah langkah yang dilakukan, sintesis konvergen telah lebih tinggi
hasil dan lebih disukai lebih dari sintesis linier.
Dalam menciptakan rute sintetis untuk pengembangan molekul obat, sintetis
kimiawan ingin membuat sebuah entitas molekular di mana kelompok-kelompok fungsional (karbonil,
amina, dll) dengan benar diposisikan dalam ruang tiga dimensi, ini akan memungkinkan
penciptaan fragmen biophoric fungsional seperti pharmacophore tersebut. Sintetis
kimiawan memiliki sepuluh kelas umum dari reaksi yang tersedia untuk tugas-tugas sintetis seperti:
1. Substitusi nukleofilik alifatik
2. Aromatik elektrofilik substitusi
3. Substitusi elektrofilik alifatik
4. Aromatik substitusi nukleofilik
5. Substitusi radikal bebas
128 OBAT KIMIA

6. Penambahan karbon-karbon ikatan ganda
7. Penambahan karbon-hetero beberapa obligasi
8. Penghapusan reaksi
9. Penyusunan ulang
10. Oksidasi dan pengurangan
Sepuluh reaksi menyediakan kapasitas untuk membangun kerangka molekul dan kemudian
posisi kelompok fungsional tepatnya pada kerangka ini. Oleh karena itu, sepuluh reaksi
mengizinkan dua kegiatan konstruksi yang mendasar:
1. Penciptaan CC / C = C / CH obligasi (untuk tujuan membangun kerangka struktural)
2. Pembentukan kelompok-kelompok fungsional (untuk memberikan fungsionalitas untuk kerangka kerja)
Lampiran 3.1 pada akhir bab ini daftar 100 reaksi fundamental yang digunakan oleh sintetis
kimiawan obat untuk membuat ikatan CC dan kelompok fungsional selama molekul obat
persiapan. Diskusi rinci dan mekanisme untuk reaksi-reaksi ini tidak
disediakan, tetapi tersedia di banyak buku pelajaran kimia organik dasar atau lanjutan.
3.3.1 Pendekatan Synthon Sintesis Obat Molekul
Untuk menggunakan 100 reaksi (dan yang tambahan) untuk tujuan sintesis obat molekul
membutuhkan pendekatan yang terorganisasi dan sistematis. Sintesis dari rumit
obat molekul dari bahan awal yang sederhana harus didekati dengan ketat dan sistematis
mode. Pendekatan synthon menyediakan skema tersebut. Pendekatan ini didasarkan
pada gagasan bahwa lebih mudah untuk bekerja mundur dari molekul target (yaitu,
obat yang akan disintesis) untuk bahan awal. Proses berpikir adalah mundur-
disebut sebagai analisis retrosynthetic. Dalam analisis retrosynthetic, prosedur yang dikenal sebagai
pemutusan digunakan untuk membedah molekul menjadi fragmen semakin kecil dan lebih kecil
sampai bahan awal yang tersedia mudah diperoleh. Sebuah pemutusan melibatkan
memecah ikatan pada atom karbon. Fragmen yang dihasilkan dari pemutusan ini
disebut sebagai synthons. Biasanya, obligasi rusak dan pasangan elektron ditugaskan untuk
salah satu fragmen, menghasilkan synthon bermuatan positif dan bermuatan negatif
synthon. Tugas berikutnya adalah untuk menemukan bahan awal yang tersedia yang sebenarnya dapat
digunakan sebagai sumber synthons ini. Ini tersedia bahan-bahan yang setara dengan sebuah synthon
yang disebut sebagai setara sintetis, dan umumnya tersedia secara komersial
senyawa yang mewakili nukleofil dan elektrofil yang harus bereaksi.
Kadang-kadang, sebelum pemutusan, satu kelompok fungsional adalah dikonversikan ke "sintetis
sama kelompok "fungsional melalui proses dari interkonversi gugus fungsional
(FGI). FGI ini dapat menghasilkan sebuah molekul yang lebih mudah untuk memutuskan dan dengan demikian
lebih mudah untuk mensintesis.
Gambar 3.3 menunjukkan contoh sederhana dari sebuah sintesis retrosynthetic dari cyclohexanol.
Cyclohexanol dapat terputus pada ion hidrida dan hydroxycarbocation (yang synthons).
Natrium borohidrida dan sikloheksanon yang setara sintetis ini
dua synthons. Jadi, bereaksi sikloheksanon dengan NaBH4 akan menghasilkan cyclohexanol.
Hal ini jelas bahwa sistem ini pemutusan dapat diterapkan untuk molekul yang signifikan
kompleksitas untuk menyimpulkan rute sintetis.

3.3.2 Kebutuhan Metode Sintetis Efisien
Biasanya, ahli kimia obat bekerja di laboratorium penelitian baik akademis atau industri.
Oleh karena itu, mereka cenderung mengembangkan "penelitian tingkat" sintesis. Pada tingkat penelitian, adalah
diterima untuk skema sintetis untuk menggunakan katalis yang tidak biasa atau organik dalam jumlah besar
pelarut. Namun, hal ini tidak diterima pada molekul obat Untuk menjadi "tingkat skala-up."
berhasil, itu juga harus terjangkau. Jika suatu obat biaya $ 85 per miligram untuk mensintesis dan
akan diberikan pada 60 mg / hari selama berbulan-bulan, maka tidak akan menjadi komersial
layak obat. Jika obat adalah untuk menjadi sukses itu harus diproduksi dalam jumlah besar di
pengaturan industri, yang memerlukan penerapan sintesa yang "terukur," efisien,
dan ramah lingkungan. Sebuah skema sintetik dengan langkah-langkah yang lebih sedikit dan mempekerjakan
air sebagai pelarut yang lebih disukai memiliki kelebihan yang berbeda atas, secara teknis rumit lowyield
sintesis yang menggunakan jumlah besar pelarut organik yang sulit untuk membuang.
Dengan demikian, ada beberapa perbedaan antara seorang ahli kimia organik sintetis dan klasik
obat kimia sintetis. Para ahli kimia organik sintetik klasik bangga dari kompleks
tahapan sintesis yang mungkin, sayangnya, memiliki hasil yang rendah. Obat sintetis
kimiawan senang untuk merancang molekul yang dapat disintesis sebagai beberapa langkah sebagai
mungkin, mudah-mudahan dengan hasil yang tinggi dan beberapa oleh-produk. Angka 3.4.-3.6 hadir sintesis
dari tiga molekul obat umum.
3.3.3 Kebutuhan Model Biologi Robust untuk Evaluasi Senyawa
Setelah senyawa timbal telah disintesis, maka selanjutnya diperlukan untuk mengevaluasi biologis
itu. Sejumlah karakteristik yang sangat penting masuk ke dalam membuat alat tes biologi
berguna. Idealnya, uji harus cepat, biaya-efektif, efisien, dan mudah diimplementasikan.

 

3.3.2 Kebutuhan Metode Sintetis Efisien
Biasanya, ahli kimia obat bekerja di laboratorium penelitian baik akademis atau industri.
Oleh karena itu, mereka cenderung mengembangkan "penelitian tingkat" sintesis. Pada tingkat penelitian, adalah
diterima untuk skema sintetis untuk menggunakan katalis yang tidak biasa atau organik dalam jumlah besar
pelarut. Namun, hal ini tidak diterima pada molekul obat Untuk menjadi "tingkat skala-up."
berhasil, itu juga harus terjangkau. Jika suatu obat biaya $ 85 per miligram untuk mensintesis dan
akan diberikan pada 60 mg / hari selama berbulan-bulan, maka tidak akan menjadi komersial
layak obat. Jika obat adalah untuk menjadi sukses itu harus diproduksi dalam jumlah besar di
pengaturan industri, yang memerlukan penerapan sintesa yang "terukur," efisien,
dan ramah lingkungan. Sebuah skema sintetik dengan langkah-langkah yang lebih sedikit dan mempekerjakan
air sebagai pelarut yang lebih disukai memiliki kelebihan yang berbeda atas, secara teknis rumit lowyield
sintesis yang menggunakan jumlah besar pelarut organik yang sulit untuk membuang.
Dengan demikian, ada beberapa perbedaan antara seorang ahli kimia organik sintetis dan klasik
obat kimia sintetis. Para ahli kimia organik sintetik klasik bangga dari kompleks
tahapan sintesis yang mungkin, sayangnya, memiliki hasil yang rendah. Obat sintetis
kimiawan senang untuk merancang molekul yang dapat disintesis sebagai beberapa langkah sebagai
mungkin, mudah-mudahan dengan hasil yang tinggi dan beberapa oleh-produk. Angka 3.4.-3.6 hadir sintesis
dari tiga molekul obat umum.
3.3.3 Kebutuhan Model Biologi Robust untuk Evaluasi Senyawa
Setelah senyawa timbal telah disintesis, maka selanjutnya diperlukan untuk mengevaluasi biologis
itu. Sejumlah karakteristik yang sangat penting masuk ke dalam membuat alat tes biologi
berguna. Idealnya, uji harus cepat, biaya-efektif, efisien, dan mudah diimplementasikan.

 

Gambar 3.4 Sintesis ibuprofen dimulai oleh sebuah asilasi Friedel-Crafts dari alkylsubstituted
cincin benzena. Keton yang dihasilkan kemudian direduksi menjadi alkohol dengan natrium borohidrida.
Fungsi alkohol kemudian mengalami pertukaran gugus fungsional oleh konversi
untuk bromida sebuah. Pada gilirannya, ini memungkinkan pengenalan sebuah atom karbon tambahan dalam bentuk
suatu nitril diperkenalkan melalui perpindahan Sn2 nukleofilik. Ini kemudian dihidrolisis untuk memberikan
target molekul.

Hal ini terutama berlaku jika ada yang mengejar penemuan senyawa memimpin dengan throughput yang tinggi
skrining dari jutaan senyawa.
Lebih penting lagi, model biologis harus secara akurat mencerminkan penyakit manusia
untuk yang sedang digunakan sebagai alat skrining obat. Hanya karena model hewan menghasilkan
penyakit yang mirip seperti yang ditemukan pada manusia, tidak ada jaminan bahwa hal itu benar-benar akan
mencerminkan penyakit manusia yang sesuai. Sebagai contoh, occluding yang serebral tengah
arteri dalam gerbil akan menghasilkan "stroke gerbil." Namun, apakah stroke pada gerbil yang identik
stroke pada manusia? Sebuah obat yang berhasil memperlakukan stroke pada gerbil belum tentu
mengobati stroke pada manusia. Atau, mungkin ada penyakit yang unik untuk
manusia atau primata, sehingga sulit untuk mengembangkan tes biologis yang bermakna
pada spesies seperti tikus. Penyakit Alzheimer adalah contoh luar biasa dari dilema ini. Untuk
tahun, desain obat pada penyakit Alzheimer tertunda oleh adanya wajar
model hewan. Modern maju teknik biologi molekular yang menangani masalah ini
dengan memungkinkan rekayasa tikus yang berlebihan mengekspresikan protein amiloid β-yang tampaknya
menyebabkan penyakit Alzheimer pada manusia.
Tes biologis untuk evaluasi senyawa mungkin secara luas dikategorikan sebagai berikut:
1. In silico-teori evaluasi dicapai dengan simulasi komputasi
2. In vitro-"tabung" evaluasi dilakukan tanpa seluruh binatang
a. Binding studi (misalnya, kompetisi penelitian menggunakan ligan radioaktif)
b. Fungsional uji penelitian (misalnya, tes fungsional menggunakan enzim)
3. Evaluasi in vivo dilakukan dengan seluruh binatang
Masing-masing model memiliki kekuatan dan kelemahan.
Dalam metode silico yang paling cepat dan biaya yang efektif. Mereka juga orang-orang
yang paling bercerai dari realitas. Akibatnya, dalam metode silico yang dapat diterima untuk
layar awal, tapi benar-benar tidak dapat diterima untuk penilaian lanjutan dari
calon majemuk.
Dalam metode in vitro adalah langkah yang pasti sampai. Radiolabeled studi mengikat kompetitif dapat
digunakan untuk memastikan apakah obat berikatan dengan reseptor. Studi tersebut hanya memberikan informasi

 

Gambar 3.5 Sintesis diazepam adalah diprakarsai oleh asilasi ganda amina aromatik
dengan asam klorida aromatik. Sebuah setara kedua dari p-chloroaniline mengarah ke enam-beranggota
cincin dengan dua nitrogen. Hal ini hydrolytically dibuka untuk mengekspos gugus amino bebas yang bereaksi
dengan aminoester untuk menghasilkan cincin tujuh anggota. Nitrogen amida kemudian alkohol.

tentang proses pengikatan, mereka tidak tahu apakah obat merupakan agonis atau antagonis. fungsional
uji in vitro dengan hasil biologis terukur yang diperlukan untuk mengetahui apakah
senyawa ini berfungsi sebagai agonis atau antagonis.
Sejauh ini tes yang paling berguna adalah dalam uji in vivo. Sayangnya tapi dimengerti, ini
uji adalah yang paling padat karya dan mahal. In vivo tes memberikan kualitas tertinggi
informasi tentang kemanjuran dari senyawa timah. Dalam model vivo adalah hewan akurat
model penyakit manusia. Idealnya, sebuah molekul obat kandidat tidak boleh maju
dalam proses pembangunan, kecuali jika hal ini menunjukkan efikasi yang sangat baik baik untuk dalam
yang tepat dalam model vivo.

3.3.4 Pemutusan untuk Optimalkan  Senyawa Timbal

Setelah  senyawa  timbal biologis aktif telah diidentifikasi (yaitu, dirancang, disintesis,
dievaluasi), keputusan berikutnya adalah apakah untuk melanjutkan dengan optimalisasi senyawa timbal. Jika penyakit ini penting dan jika senyawa timbal telah menjanjikan

 

kegiatan, maka keputusan ini mungkin relatif mudah. Namun demikian, optimasi senyawa timbal adalah usaha panjang dan mahal, penuh dengan menakutkan dan tingkat kegagalan yang tinggi.

Bahkan di abad ke-21, desain obat lebih dari harapan daripada prestasi. Ini berarti penerapan korelasi sebelumnya diakui aktivitas biologis dengan karakteristik fisikokimia  dalam arti luas, dengan harapan bahwa keberhasilan farmakologi senyawa disintesis belum dapat diprediksi. Beberapa obat digunakan saat ini adalah ditemukan seluruhnya dalam cara ini. Salah satu kesulitan utama dalam pendekatan ini adalah bahwa yang tersedia - dan  metode sangat canggih untuk memprediksi kerja obat tidak dapat meramalkan toksisitas dan efek samping, juga tidak membantu dalam mengantisipasi karakteristik transportasi atau metabolik nasib obat in vivo.

Meskipun beberapa ahli biologi berlatih dan farmasi masih menganggap upaya desain obat dengan sabar merendahkan dan lambat tapi menjanjikan pengembangan memberikan harapan baru bahwa kemajuan di daerah ini tidak akan kurang cepat daripada  aplikasi biologi dan kimia fisik untuk patologi manusia dan hewan. Para pengembangan  dibantu komputer desain obat dan bioinformatika (lihat Bab 1) menjanjikan untuk mengarah pada era desain obat yang benar rasional.

Sampai awal 1960-an, optimasi senyawa timbal adalah sebuah upaya intuitif berbasis
pengalaman panjang, pengamatan tajam, kebetulan, keberuntungan, dan banyak kerja keras.
Probabilitas untuk menemukan sebuah obat klinis yang berguna yang tidak baik, diperkirakan
yang mana saja 3000-5000 senyawa yang disintesis untuk menghasilkan satu obat yang optimal. Dengan hari ini bahkan peraturan keamanan yang lebih ketat obat, proporsi
bahkan lebih buruk dan biaya meroket, memperlambat pengenalan obat baru untuk suatu
hampir berbahaya luasnya. Metode klasik biasanya diterapkan dalam optimasi senyawa timbal
adalah modifikasi molekul - desain analog dari senyawa timbal aktif . Prinsip adalah paradigma bahwa perubahan kecil dalam struktur molekul menyebabkan kecil, perubahan kuantitatif dalam efek biologisnya. Meskipun ini mungkin benar dalam seri erat terkait, itu tergantung pada definisi "Kecil" perubahan. Penambahan dua atom hidrogen yang tampaknya tidak signifikan untuk Δ8 ikatan rangkap alkaloid ergot menghilangkan aktivitas uterotonika mereka, tetapi penggantian dari substituen N-CH3 oleh kelompok phenethyl besar di morfin meningkatkan
kegiatan kurang dari sepuluh kali lipat. Perpanjangan rantai samping diethazine hanya dengan satu karbon atom menyebabkan penemuan kebetulan dari klorpromazin dan bidang modern
Psychopharmacology.

 Ada dua kesimpulan yang bisa ditarik dari contoh-contoh acak. Pertama, hanya perubahan struktural dalam molekul organik tidak berarti selama fisikokimia yang
konsekuensi tetap belum diselidiki dan dasar molekul aksinya tetap diketahui. Struktur, dalam arti kimia organik, hanya repositori, pembawa banyak parameter sangat penting dari aktivitas obat, seperti dilukiskan dalam bab pertama buku ini.

Kesimpulan kedua yang dapat ditarik dari contoh di atas-dan tak terhitung lain-adalah bahwa penemuan efek farmakologis kualitatif baru sering merupakan melompat terputus dalam rangkaian analog dinyatakan monoton obat dan sulit untuk memprediksi, bahkan dengan metode yang cukup canggih. Meskipun awal telah dibuat, rancangan obat masih jauh dari yang baik otomatis atau sangat mudah. Keputusan untuk mengoptimalkan senyawa timbal -benar suatu keharusan dalam desain obat  dan pengembangan-masih didasarkan pada pengalaman, kebetulan, dan keberuntungan, mengingat kami dasar ketidaktahuan fenomena molekuler pada tingkat sel. Sekarang, bagaimanapun, dalam  abad 21 kita dapat setidaknya memiliki beberapa keyakinan (berkat tidak ada bagian kecil untuk computeraided molekul desain dan bioinformatika) bahwa optimalisasi senyawa timbal dan penemuan obat baru yang sesuai akan dapat mengimbangi dengan kemajuan penelitian biomedis.

3,4 Optimalisasi Senyawa Timbal: FASE farmakodinamik

Setelah senyawa timbal telah diidentifikasi oleh salah satu teknik yang dijelaskan di atas
dan keputusan telah dibuat untuk mengoptimalkan senyawa ini, tugas berikutnya adalah untuk menentukan pendekatan untuk optimasi kompleks. Biasanya, pendekatan ini dicapai melalui
dua-langkah strategi:

1.Mengoptimalkan senyawa untuk interaksi farmakodinamik

2. Mengoptimalkan senyawa untuk interaksi farmakokinetik dan farmasi

Ini dua-langkah strategi memungkinkan obat yang akan dioptimalkan pertama karena kemampuannya untuk mengikat ke situs reseptor  dan kemudian karena kemampuannya untuk benar-benar perjalanan ke situs reseptor. Mengoptimalkan  senyawa timbal untuk fase farmakodinamik adalah juga didekati melalui strategi dua-langkah:

1. Analog sintesis senyawa timbal

2. Menghubungkan struktur analog dengan bioaktivitas melalui kuantitatif struktur- studi aktivitas hubungan (QSAR)

Ini strategi dua langkah dimulai dengan sintesis berbagai analog senyawa timbal.
Hal ini dimaksudkan untuk mengeksplorasi keragaman struktural dari senyawa timbal. Selanjutnya, studi QSAR dipekerjakan untuk menghubungkan keragaman ini struktural dengan bioaktivitas. Hasil Studi QSAR kemudian digunakan untuk merancang analog unggul baru dan, mudah-mudahan,. Analog

3.4.1 Sintesis analog

Modifikasi struktur klasik telah menjadi andalan optimasi obat sejak
awal hari. Seperti ditekankan sebelumnya di beberapa titik, modifikasi struktural mengungkapkan dalam istilah kimia organik adalah simbol benar-benar hanya untuk modifikasi dari fisikokimia properti dari berbagai struktur. Namun demikian, ahli kimia obat biasanya berpikir dalam hal struktur, karena itu adalah bahasa sintesis organik. Karena itu sesuai
untuk berurusan dengan pendekatan semacam itu, disediakan satu terus dalam pikiran yang agak
usang karena dua kali dihapus dari arena interaksi obat-reseptor.

3.4.1.1 Variasi substituen melalui homologasi

Pendekatan pertama adalah substituen bervariasi. Variasi substituen dapat mengikuti banyak arah. Hal ini dapat digunakan untuk menambah atau mengurangi polaritas, mengubah pKa, dan mengubah sifat elektronik dari molekul. Eksplorasi seri homolog salah satu yang paling
strategi sering digunakan dalam hal ini, karena perubahan polaritas yang diinduksi sangat
bertahap. Homologasi adalah pendekatan pertama standar untuk variasi substituen, memang, sebuah "Lelucon standar" dalam kimia obat adalah untuk mengejar "metil, etil, propil, .."serangkaian analog. Meskipun sifat agak bercanda pernyataan ini, ada banyak
contoh-contoh di mana homologasi penting untuk merancang obat.

Kasus aksi antibakteri alkohol alifatik telah dikenal secara rinci untuk
bertahun-tahun, sebuah peningkatan dalam rantai panjang mengarah ke peningkatan aktivitas, dengan cutoff tiba-tiba titik di C6-C8, karena kelarutan cukup homolognya ini dalam media berair karena lipofilisitas tinggi. Di sisi lain, anestesi lokal tergantung pada kelarutan lipid
dalam membran, dan durasi anestesi dihasilkan oleh nupercainederivatif bervariasi antara 10 dan 600 menit untuk serangkaian substituen alkil mulai dari yang H sederhana untuk-n-pentyl. Contoh lain yang terkenal adalah kualitatif yang mendalam perubahan dalam tindakan antara prometazin (3.5), sebuah obat H1-antihistaminic di mana dua -CH2-kelompok terpisah cincin dan sisi-rantai nitrogen, dan promazin (3,6, analog dari prometazin), yang memiliki tiga kelompok metilena dan didominasi pameran penenang properti. Homolognya lebih tinggi dapat, pada kesempatan, menjadi antagonis yang lebih rendah anggota seri.

3.4.1.2 Pendahuluan Ikatan Rangkap

Pengenalan ikatan rangkap merubah stereokimia dari molekul dan
mengurangi fleksibilitas rantai karbon. Isomer E dan Z dapat menunjukkan sangat berbeda
sifat mengikat, misalnya, ikatan ganda Δ1-prednison (3.7) meningkatnya aktivitas terhadap rheumatoid arthritis atas bahwa kortisol senyawa induknya (3.8)

 

oleh sekitar 30-kali lipat. Penurunan fleksibilitas molekul juga penting dalam desain obat. Jika
molekul obat terlalu fleksibel, maka akan bisa masuk ke reseptor yang berbeda terlalu banyak,
menyebabkan efek yang tidak diinginkan dan toksisitas.

3.4.1.3 Variasi Struktur Cincin

Variasi dalam struktur cincin yang tidak terbatas dalam sintesis obat, dan sering digunakan dalam layanan dari beberapa perubahan lain atau diperkenalkan hanya untuk  tujuan paten. Pemeriksaan

 

beberapa variasi membingungkan cincin di antihistamin H1 lebih tua mengungkapkan mereka
menjadi hanya variasi pada struktur etilendiamina, hanya berbeda secara kuantitatif dalam efek mereka. Kadang-kadang, bagaimanapun, perubahan yang relatif kecil dalam struktur cincin menyebabkan perubahan kualitatif yang mendalam. Contoh yang paling terkenal ini terjadi dalam transisi dari dopamin-blocking obat neuroleptik fenotiazin ke antidepresan
dibenzazepines seperti imipramine, di mana penggantian dari-S-oleh-CH2-CH2-
perubahan geometri molekul. Cincin pembukaan atau penutupan biasanya menyebabkan perubahan halus dalam aktivitas, asalkan ada lagi perubahan. Tiga contoh (di antara banyak kemungkinan) datang ke pikiran: penggabungan dari N-metil substituen klorpromazin (1,3) menjadi ditutup piperazine cincin di proklorperazin sangat meningkatkan efek antiemetik sementara neuroleptik yang aktivitas menurun. Tentu saja, ini mungkin karena pengenalan dasar baru pusat. Dalam thioridazine (3,9), efek neuroleptik meningkat dengan pengenalan
cincin tertutup, tetapi efek samping ekstrapiramidal (tremor, postur membungkuk, lambat dan menyeret gaya berjalan) menjadi nyata. Dimasukkannya cincin membantu untuk membatasi conformationally molekul dan membuatnya kurang fleksibel. Sebagaimana dibahas dalam bagian sebelumnya, ini adalah strategi desain yang diinginkan. Memasukkan cincin alkil dapat mengubah kelarutan molekul, lipofilisitas meningkat. Penggabungan dari cincin aromatik dapat mengubah farmakokinetik obat.

3.4.1.4 Struktur Pemangkasan dan Penambahan massal

Sebagaimana dicatat sebelumnya, pharmacophore obat biasanya terbatas pada beberapa fungsional kelompok atau bagian dari seluruh molekul, yang dapat menjadi satu besar. Dalam kasus kompleks seperti produk alami seperti alkaloid, yang mungkin sulit atau tidak praktis untuk mensintesis (Misalnya, tubocurarine (3.10)), usaha desain pertama biasanya diarahkan pada penyederhanaan molekul, pemangkasan jauh-jauh semua elemen struktur yang bukan bagian dari pharmacophore yang dan tidak melayani untuk menahan kelompok yang mengikat penting dalam posisi yang sesuai mereka. Yang paling sukses diseksi molekul dapat dilihat dalam kasus morfin. Dimulai dengan morfin (3.11), jembatan oksigen (yaitu, cincin furan) yang pertama dihapus, mengakibatkan levorphanol (3.12), sebuah morphinan. Dengan menghilangkan cincin C, benzomorphan yang seri diperoleh. Anggota yang paling sukses adalah pentazocine (3.13), yang mempertahankan hanya kelompok metil dua dari cincin C dan memiliki kewajiban kecanduan yang lebih rendah. Yang paling sederhana (dan, kebetulan, tertua) modifikasi molekul morfin terlihat dalam meperidin (3.14),

 

sebuah phenylpiperidine yang memiliki analog congeneric banyak. Fentanil (3.15) dirancang bersama baris yang sama dan memiliki beberapa analog sangat aktif, seperti sufentanil. Bahkan dalam metadon (3.16) molekul, sisa-sisa dari cincin Piperidina yang jelas. pada
dasar analog ini dan lainnya, yang pharmacophore candu terdiri dari:

1. Sepasang elektron N nonbonding

2. Sebuah cincin fenil, tiga karbon dihapus dari N

3. Sebuah karbon kuaterner, di samping cincin fenil

Pada dasarnya, kriteria yang sama berlaku untuk enkephalins.

Penambahan substituen besar untuk molekul obat sering menyebabkan munculnya
antagonis, karena izin pemanfaatan situs mengikat tambahan pada reseptor. ini
Kecenderungan ini terutama terlihat di antara neurotransmitter. Sebagai contoh, antikolinergik,
β-adrenergik blocking agen, dan beberapa antagonis serotonin menunjukkan korelasi ini.
Substituen besar sering mencegah serangan enzimatik pada obat, sehingga memperpanjang nya
berguna hidup. Teknik ini digunakan untuk memberikan resistensi terhadap β-laktamase untuk semisintetik yang penisilin. Kebutuhan untuk kedekatan kelompok fenil untuk laktam adalah
cukup menarik: phenylbenzyl penisilin (26/08) tidak aktif sebagai inhibitor enzim
karena kelompok fenil tidak lagi menghambat akses enzim untuk ikatan laktam.

3.4.1.5 Perubahan fisikokimia

Perubahan karakteristik fisikokimia dalam serangkaian obat, tentu saja, hasilnya
modifikasi struktural; itu hanya sudut pandang kita yang berubah. Hal ini agak sulit
untuk mengubah hanya satu parameter dengan modifikasi tertentu, dengan potensi pengecualian lipofilisitas, yang meningkat dengan penambahan hidrokarbon "lembam"
kelompok. Tingkat lipofilisitas - sangat penting dalam aksi obat dan kuantitatif SAR
(QSAR) investigasi - jika tidak berubah bersama dengan Hammet yang
σ-konstan, deskriptor dari kemampuan elektron-donor atau akseptor elektron-sebuah
substituen.

3.4.1.6 Variasi Isosteric

Penggantian isosteric atom atau kelompok dalam molekul secara luas digunakan dalam desain dari antimetabolites atau obat yang mengubah proses metabolisme. Isosteric kelompok, menurut definisi Erlenmeyer itu, yang isoelektrik dalam kulit elektron terluar mereka. Namun,
karena ukuran dan polaritas dapat bervariasi, isostere istilah agak menyesatkan.
Isosteres diklasifikasikan menurut (valensi mereka yaitu, jumlah elektron dalam
luar shell):

Kelas I: halogen, OH, SH; NH2; CH3

Kelas II: O, S, Se, Te, NH; CH2

Kelas III: N, P, As, CH

Kelas IV: C, Si, N, P, S +, Sebagai +

Kelas V:-CH = CH-, S, O, NH (dalam cincin)

Jadi, misalnya, pertukaran OH untuk SH dalam hipoksantin memberikan antitumor
agen 6-mercaptopurine (3.17). Fluorin, halogen terkecil, menggantikan hidrogen dengan baik,
memberikan, misalnya, fluorourasil (3.18), yang juga merupakan antitumor antimetabolit.
Susun dari-CH-dan nitrogen yang umum di cincin, seperti yang terlihat di agen antivirus
ribavirin (3.19). Contoh tertua dari penggunaan "nonclassical" isosteres melibatkan penggantian
dari karboksamida dalam asam folat oleh sulfonamida, untuk memberikan sulfanilamides.
Diaminopyrimidines, agen sebagai antimalaria, juga didasarkan pada isosterism folat, selain
dengan eksploitasi situs mengikat tambahan pada reduktase dihydrofolate. konsep ini
dari isosteres nonclassical atau bioisosteres - yaitu, gugus yang tidak memiliki
jumlah yang sama atau struktur atom elektron yang identik - adalah benar-benar struktur klasik
pendekatan modifikasi.

 

3.4.1.7. Korelasi struktur Analog dengan bioaktivitas

Pendekatan yang melibatkan desain analog dari suatu senyawa timbal yang aktif tetap
tidak berubah selama beberapa dekade, dan keahlian dari para ahli kimia obat sintetik adalah sebanyak permintaan seperti biasa, namun, proses intuitif memilih modifikasi struktural
untuk sintesis menjadi hati dalam pendekatan ini, dan model didasarkan pada beberapa
analisis regresi dan metode pengenalan pola, menggunakan komputer yang sangat kuat
teknik, semakin sering digunakan sebagai alat bantu. Hal ini jelas jauh lebih cepat dan
murah untuk menghitung sifat-sifat senyawa baru yang dibutuhkan dari sebuah kolam besar
data analog mereka daripada untuk mensintesis dan layar semua senyawa baru seperti di klasik
mode. Hanya kandidat yang menjanjikan diselidiki eksperimental. Hasil
diperoleh dengan cara ini dimasukkan ke dalam database, memperluas dan memperkuat
teoritis pencarian. Akhirnya, materi yang cukup terakumulasi untuk membantu dalam membuat percaya diri keputusan tentang apakah "terbaik" analog telah disiapkan atau apakah seri
harus ditinggalkan. Kuantitatif struktur-aktivitas penelitian hubungan mewakili
pendekatan sistematis ini korelasi struktur dengan aktivitas farmakologis.

3.4.2 Studi Struktur Kuantitatif –Hubungan Aktivitas (QSAR)

Hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis selalu berada di
pusat penelitian obat. Di masa lalu, struktur obat yang dimodifikasi secara intuitif dan
empiris, tergantung pada imajinasi dan pengalaman ahli kimia sintesis,
dan didasarkan pada analogi. Anehnya, hasil sering memuaskan, bahkan jika
diperoleh hanya kebetulan atau atas dasar hipotesis yang salah. Namun, hal ini
memukul-atau-meleset pendekatan, dipraktekkan bahkan sekarang, adalah sangat boros. Mempertimbangkan bahwa hanya salah satu dari beberapa ribu senyawa disintesis akan mencapai rak-rak apotek, dan bahwa pengembangan obat tunggal dapat biaya jutaan dolar, sangat penting yang rasional potongan pendek untuk merancang obat ditemukan. Kuantitatif struktur-aktivitas hubungan (QSAR) studi mewakili rasional penting dipotong pendek. QSAR usaha untuk mengangkat desain obat dari seni untuk ilmu.

 Metode QSAR berada di bagian retrospektif serta prediktif, sejak "training set" senyawa aktivitas farmakologis dikenal pertama harus ditetapkan. Tujuan metode tersebut adalah untuk meningkatkan kemungkinan untuk menemukan senyawa aktif antara mereka akhirnya disintesis, sehingga menjaga upaya sintetis dan penyaringan dalam wajar batas dalam kaitannya dengan tingkat keberhasilan. Ada tiga klasifikasi utama QSAR metode:

1. 1D-QSAR (misalnya, Hänsch analisis)

2. 2D-QSAR (misalnya, pola analisis pengakuan)

3. 3D-QSAR (misalnya, analisis komparatif bidang molekuler)

Setiap metode memiliki kekuatan sendiri dan kelemahan.

3.4.2.1 1D-QSAR - Analisis Hänsch

Secara historis, ini adalah pendekatan matematika yang paling populer untuk QSAR. Kontribusi utama Hänsch adalah analisis dalam mengenali pentingnya logP, di mana P adalah
oktanol-air partisi koefisien. LogP mungkin ukuran yang paling penting dari sebuah molekul obat kelarutan. Hal ini mencerminkan kemampuan obat untuk partisi itu sendiri ke dalam
lipid sekitar lingkungan mikro reseptor. Diperkenalkan oleh Corwin Hänsch pada awal tahun 1960, analisis Hänsch menganggap baik fisikokimia aspek distribusi obat dari titik aplikasi untuk titik efek dan interaksi obat-reseptor. Dalam kelompok yang diberikan obat yang memiliki analog struktur dan bertindak dengan mekanisme yang sama, tiga parameter tampaknya memainkan peran utama:

1. Hidrofobisitas substituen konstan, berdasarkan koefisien partisi analog untuk
Hammet konstanta: mana PX adalah koefisien partisi dari molekul membawa substituen X, dan PH adalah koefisien partisi dari molekul tersubstitusi (yaitu, diganti oleh hidrogen
saja). Nilai π yang lebih positif mengindikasikan lipofilisitas substituen yang lebih tinggi.
Karena nilai-nilai ini aditif, nilai P diukur pada molekul standar ijin prediksi hidrofobisitas molekul baru.

2. Substituen konstan σ Hammet

3. Efek sterik, dijelaskan oleh nilai-nilai ES Taft

Konstanta substituen π dan σ sering berguna ketika berhubungan dengan aktivitas biologi dalam prosedur statistik yang dikenal sebagai analisis regresi multivariat. Sebagaimana juga
diketahui dari pengujian farmakologi dari seri berbagai obat, korelasi tersebut dapat
linear ataupun parabola. Hubungan linear dijelaskan oleh persamaan di mana C adalah konsentrasi obat untuk efek biologis standar yang dipilih, dan a, b, c, dan d adalah koefisien regresi yang akan ditentukan oleh iteratif curve fitting. Para parabola hubungan sesuai persamaan Koefisien a, b, c, d, dan e dipasang ke kurva dengan prosedur kuadrat-terkecil,
menggunakan metode regresi untuk yang program komputer yang tersedia. Para
luasnya sesuai dengan dinilai oleh koefisien korelasi r atau koefisien regresi berganda
r2, yang sebanding dengan varians. Sebuah cocok r2 = 1,00 memberi. Setelah
cocok terbaik telah dicapai dan r atau r2 telah dimaksimalkan dengan menggunakan nomor yang wajar senyawa yang dikenal (15-20 adalah angka dianjurkan, tergantung pada jumlah variabel
diuji, dengan senyawa bahkan lebih yang lebih baik), kurva dapat digunakan untuk
memprediksi aktivitas biologis senyawa yang belum diuji atau, memang, telah
bahkan telah disintesis. Ini hanya membutuhkan substitusi dari regresi dioptimalkan
koefisien konstanta ke dalam persamaan, dan penggunaan π, σ, dan nilai-nilai ES, yang
biasanya tersedia untuk hampir substituen apapun. Tentu, independen variabel
selain πor σ konstanta ionisasi-termasuk, koefisien aktivitas, volume molar,
atau parameter-orbital molekul dapat juga digunakan. Untuk mencapai berbagai "paling cocok," metode statistik yang digunakan. Sebuah regresi analisis pengaruh berbagai substituen pada molekul menggunakan pendekatan Hänsch sangat berguna, menghemat banyak waktu dan usaha dalam sintesis dan pengujian obat baru. Ratusan contoh analisis tersebut tersedia dalam literatur; menunjukkan banyak positif nilai prediktif untuk aktivitas obat, sedangkan beberapa seri obat lain tidak dapat ditafsirkan dengan metode ini. Analisis regresi saat ini metode korelatif yang paling banyak digunakan dalam obat desain. Hal ini karena menyederhanakan masalah dalam serangkaian senyawa dengan menggunakan terbatas jumlah deskriptor, terutama hidrofobik Hänsch π konstan, konstanta Hammet, atau elektronik karakteristik lain dari substituen, dan sterik ES Taft konstan.

Namun demikian, ada beberapa kesulitan dan kendala dalam menggunakan metode Hänsch. Pertama, kerugian yang melekat pada analisis regresi adalah bahwa seseorang dapat memperoleh cocok baik (R2> 0,9) hanya dengan memanipulasi konstanta. Oleh karena itu, pas kurva harus dilakukan untuk sejumlah senyawa yang relatif besar untuk memastikan bahwa semua prediktor dianggap. Kedua, modus tindakan dapat berubah untuk obat-obatan dalam serangkaian nampaknya terus, membatalkan perbandingan dari beberapa senyawa dalam seri dengan senyawa prediktor. Metode Hänsch tidak dapat mengantisipasi perubahan tersebut.

Masalah lain dengan metode Hänsch adalah bahwa sistem biologis sering terlalu
mentah sebagai model untuk aplikasi, atau efek elektronik operatif dalam molekul obat
yang tidak cukup dipahami atau tepat. Akhirnya, metode ini memerlukan cukup
waktu dan biaya, bahkan di tangan ahli. Kesulitan demikian, yang Pendekatan Hänsch mengambil kedua ahli kimia dan farmasi keluar dari zaman kegelapan murni
empirisme dan memungkinkan mereka untuk mempertimbangkan secara bersamaan efek dari sejumlah besar variabel aktivitas-obat prestasi tidak mungkin tercapai dengan metode klasik.

Namun demikian, merevolusi Hänsch analisis optimasi obat molekul dan
langsung mengarah ke dua strategi lain untuk optimasi molekul: metode Free-Wilson
dan pohon keputusan Topliss. Metode Free-Wilson. Metode ini juga mengasumsikan bahwa aktivitas biologis dapat dijelaskan oleh sifat aditif dari substituen pada struktur molekul dasar.
Dalam modifikasi Fujita-Ban dari metode ini di mana C adalah konsentrasi obat untuk efek standar, ai merupakan kontribusi kelompok dari substituen engan untuk aktivitas farmakologi dari molekul tersubstitusi, X adalah kesatuan jika substituen saya hadir dan nol sebaliknya, dan μ0 = 1 / C untuk senyawa induknya. Analisis regresi digunakan untuk menentukan ai dan μ. Dalam modifikasi Fujita-Ban metode Free-Wilson, tidak ada asumsi yang dibuat tentang relevansi Model parameter untuk aktivitas biologis dari molekul. Pengaruh substituen masing-masing dianggap independen dari yang lain, dan masing-masing membuat kontribusi yang konstan dengan aktivitas keseluruhan molekul. Oleh karena itu metode ini berlaku untuk
senyawa dengan lebih dari satu kelompok variabel. Hasilnya adalah matriks data yang menunjukkan kontribusi dari masing-masing substituen pada posisi masing-masing untuk efek biologis keseluruhan dari molekul. Persamaan Free-Wilson memiliki kemiripan dekat dengan persamaan linier Hänsch, dan hasil dari dua dapat dibandingkan. Metode Free-Wilson, bagaimanapun, tidak dapat memprediksi aktivitas senyawa yang memiliki substituen tidak termasuk dalam matriks. Akibatnya, metode ini telah ditemukan hanya aplikasi yang terbatas di seri obat mana analog dekat banyak yang sudah tersedia namun data fisikokimia yang kurang.

Metode Topliss Pohon Keputusan. Metode ini lebih cepat dan lebih mudah digunakan daripada Hänsch metode. Skema Topliss merupakan metode empiris di mana masing-masing senyawa diuji sebelum analog direncanakan, dan dibandingkan dalam hal sifat fisik
dengan analog sudah direncanakan. Seperti metode Free-Wilson, keputusan Topliss
pohon tidak lagi banyak digunakan. Metode 2D dan 3D--QSAR secara bertahap menggantikan
1D metode tersebut.

3.4.2.2 2D-QSAR - Analisis Pola Pengakuan

2D-QSAR adalah metode agak lebih canggih untuk menghubungkan aktivitas dan struktur. Langkah pertama dalam melakukan 2D-QSAR adalah memilih training set. Ini adalah
subset dari molekul yang beragam baik dari segi struktur dan bioaktivitas. Idealnya,
senyawa yang tersedia mencakup spektrum penuh bioaktivitas, mulai dari aktif (sepenuhnya dan sebagian, mencakup berbagai 103-kali lipat dalam afinitas reseptor yang mengikat) untuk
tidak aktif. Sulit untuk menentukan apa yang membuat molekul bioaktif (atau sebaliknya
apa yang membuat bioinactive molekul) jika semua senyawa yang diuji telah bioactivities serupa. Molekul-molekul yang lebih baik, tapi awal yang wajar dapat dibuat dengan sebagai
sedikit selama sepuluh senyawa. Hal ini penting untuk tidak menggunakan semua molekul yang tersedia, karena subset lain diadakan kembali dan dipertahankan sebagai satu set tes. Ini test set akhirnya akan digunakan untuk memvalidasi setiap algoritma prediksi yang dikembangkan melalui studi pelatihan ditetapkan. Selanjutnya, setiap molekul di set pelatihan, terlepas dari aktivitas farmakologi, adalah dicirikan oleh serangkaian deskriptor:

1. Geometris deskriptor

Obligasi panjang

Obligasi sudut

Torsi sudut

Interatomik jarak

2. Elektronik deskriptor

Mengisi kepadatan pada atom individu

Energi orbital molekul tertinggi diduduki

Energi orbital molekul terendah kosong

Molekul dipol

3. Topologi deskriptor

Teori Grafik indeks

Randic indeks

Kier-Aula indeks

Ad hoc indeks

Jumlah cincin dalam molekul

Jumlah cincin aromatik dalam molekul

4. Fisikokimia deskriptor

Oktanol-air partisi koefisien

LogP

(LogP) 2

Jumlah ikatan hidrogen

Jumlah situs donor ikatan hidrogen

Jumlah situs akseptor ikatan hidrogen

Berbagai deskriptor ini dapat dihitung menggunakan mekanika molekul berbagai
pendekatan mekanika kuantum, seperti yang dibahas dalam bab 1.

Deskriptor geometris mencerminkan geometri molekul dan konseptual langsung.
Deskriptor Elektronik mencerminkan sifat yang timbul dari variasi dalam distribusi elektron
seluruh kerangka obat molekul. Deskriptor topologi berusaha untuk menggambarkan molekul bercabang dan kompleksitas melalui konsep konektivitas molekul.
Konsep konektivitas molekul, diperkenalkan oleh Kier dan Hall pada tahun 1976,
menjelaskan senyawa dalam hal topologi. Bercabang, jenuh, dan molekuler
semua bentuk diwakili dalam indeks χ murni empiris, konektivitas 1 yang berkorelasi
sangat baik dengan sejumlah sifat fisikokimia termasuk partisi koefisien, refractivity molar, atau titik didih. Grafik indeks teori ini berguna untuk membedakan antara n-butil substituen dan substituen ters-butil. Para fisikokimia indeks mencerminkan kemampuan obat untuk partisi sendiri ke dalam lingkungan lipid lingkungan mikro reseptor.

Semua deskriptor dihitung untuk setiap senyawa dalam training set.
Selanjutnya, data array 2D dibangun. Sepanjang sumbu vertikal, semua senyawa pelatihan ditetapkan tercantum dalam urutan bioaktivitas. Sepanjang sumbu horisontal, semua
deskriptor diatur untuk setiap senyawa training set. Ini array data ini kemudian diperiksa
dengan perhitungan statistik untuk memastikan jumlah minimum deskriptor yang membedakan
senyawa aktif dari senyawa aktif. Dalam rangka untuk menyelidiki data array,
beberapa metode yang tersedia. Pola pengakuan dan analisis cluster, dua terakhir
metode kuantitatif, menggunakan statistik yang canggih dan perangkat lunak komputer.
Pengenalan pola dapat digunakan untuk menangani sejumlah besar senyawa, masing-masing ditandai oleh banyak parameter. Pertama, bagaimanapun, ini data mentah harus diproses oleh
scaling dan normalisasi-konversi unit beragam dan perintah besarnya dari banyak sumber - sehingga parameter yang dipilih menjadi sebanding. Fitur metode seleksi ada untuk menyiangi tidak relevan "deskriptor" dan mendapatkan orang-orang yang berpotensi paling berguna. Dengan menggunakan "vektor eigen" atau "komponen utama" algoritma analisis, data multidimensi ini kemudian diproyeksikan dua-dimensi ke sumbu yang plot adalah dua komponen utama atau dua (diubah dan normalisasi) parameter yang menjelaskan sebagian dari varians, ini adalah dua vektor eigen dengan nilai tertinggi. Sebelumnya dikenal pola relasional antara yang besar jumlah senyawa ditandai oleh deskriptor multidimensi sehingga akan muncul
dalam, plot baru dipahami, dua-dimensi. Proyeksi diketahui ke ini petak vektor eigen akan menentukan hubungan mereka dengan senyawa aktif dan tidak aktif.

 Analisis cluster adalah mirip dalam konsep pengenalan pola. Hal ini dapat menentukan kesamaan atau ketidaksamaan pengamatan atau dapat mengungkapkan jumlah kelompok yang dibentuk oleh pengumpulan data. Jarak antara titik data cluster didefinisikan baik oleh
jarak antara dua anggota terdekat dari dua kelompok yang berbeda atau dengan jarak
antara pusat cluster.

Setelah array data telah menggali dan jumlah minimum deskriptor yang membedakan aktivitas dari aktivitas sudah dipastikan, algoritma prediksi menyimpulkan. Algoritma ini mencoba untuk mengukur bioaktivitas dalam hal yang relevan deskriptor. Kegunaan prediktif algoritma ini kemudian divalidasi dengan menjadi diterapkan pada senyawa uji set. Jika algoritma prediksi cukup kuat, itu dapat digunakan untuk mengarahkan sintesis senyawa dioptimalkan.

3.4.2.3 3D-QSAR - Perbandingan Analisis Molekuler Lapangan

Seperti bentuk lain dari QSAR, 3D-QSAR dimulai dengan serangkaian senyawa dengan diketahui struktur dan aktivitas biologis yang dikenal. Langkah pertama adalah untuk menyelaraskan struktur molekul. Hal ini dilakukan dengan algoritma keselarasan yang memutar dan menerjemahkan molekul dalam Koordinat Cartesian ruang sehingga sejalan dengan molekul lain. Pekerjaan dimulai dengan analog yang paling kaku dan kemudian berkembang menjadi molekul conformationally fleksibel yang selaras dengan yang lebih kaku. Hasil akhirnya adalah bahwa semua molekul pada akhirnya sejajar, masing-masing atas pada yang lain.

Setelah molekul dari himpunan pelatihan telah selaras, bidang molekuler dihitung
sekitar setiap molekul, berdasarkan grid titik dalam ruang. Berbagai molekul
bidang yang terdiri dari deskriptor lapangan yang mencerminkan sifat-sifat seperti faktor sterik atau elektrostatik potensial. Poin lapangan kemudian dipasang untuk memprediksi bioaktivitas tersebut. Sebuah parsial kuadrat-algoritma (PLS) yang digunakan selama ini bentuk pas. Berdasarkan ini PLS perhitungan, dua potong informasi yang disimpulkan untuk setiap daerah ruang dalam molekul lapangan tentang molekul: potongan pertama menyatakan informasi apakah yang daerah ruang berkorelasi dengan aktivitas biologis; bagian kedua informasi
menentukan apakah kelompok fungsional pada molekul dalam bahwa daerah ruang
harus besar, aromatik, elektron menyumbangkan, elektron menarik, dan sebagainya. Prediksi
dari perhitungan ini bidang molekuler kemudian divalidasi dengan menjadi diterapkan untuk
tes set senyawa.

3.4.2.4 Identifikasi pharmacophore - Sebuah Corollary dari QSAR

Semua obat memiliki aktivitas farmakologis sebagai hasil dari interaksi stereoelectronic dengan reseptor. Para makromolekul reseptor "mengakui" susunan fungsional tertentu
kelompok dalam tiga dimensi ruang dan kerapatan elektron mereka. Ini adalah pengakuan
kelompok-kelompok ini daripada struktur dari molekul obat seluruh yang menghasilkan
interaksi, biasanya terdiri dari mengikat noncovalent. Koleksi yang relevan
kelompok yang bertanggung jawab untuk efek adalah pharmacophore, dan pengaturan geometrik mereka disebut pola pharmacophoric, sedangkan posisi pelengkap mereka
struktur pada reseptor reseptor adalah peta. Selama bertahun-tahun, banyak usaha telah
telah dilakukan untuk menentukan pharmacophores dan pola mereka pada banyak obat. Yang pertama upaya agak naif dan sederhana, namun penggunaan baru-baru ini telah memberikan kontribusi QSAR besar terhadap evolusi metode canggih signifikansi praktis.

Identifikasi pharmacophore adalah konsekuensi logis dari perhitungan QSAR.
Jika jumlah minimum deskriptor yang membedakan aktivitas dari aktif dikenal,
adalah mungkin untuk menyimpulkan wajah molekul bioaktif - bagian dari molekul
sekitar yang semua deskriptor yang relevan terfokus. Ini wajah bioaktif logis
mendefinisikan pola pharmacophoric dari molekul bioaktif.

Ketika menggunakan perhitungan QSAR untuk mengoptimalkan obat untuk fase farmakodinamik, adalah penting untuk menggunakan aktivitas biologis yang relevan. Jika dalam kegiatan vivo digunakan, bioactivities akan dipengaruhi oleh faktor-faktor farmakokinetik dan farmasi. Dalam Agar perhitungan QSAR untuk mencerminkan fase farmakodinamik, yang bioactivities harus didasarkan pada dalam data in vitro - penelitian secara optimal reseptor, mengikat. Studi QSAR tidak terbatas untuk optimasi aktivitas biologis di farmakodinamik
fase. Karena toksisitas juga timbul dari obat-reseptor interaksi, QSAR yang metode dapat digunakan untuk mengidentifikasi wajah biotoxic molekul (yaitu, toxicophore itu),
yang kemudian bisa direkayasa keluar dari struktur molekul. Setelah perhitungan QSAR telah digunakan untuk mengoptimalkan interaksi farmakodinamik dari molekul obat, langkah berikutnya adalah untuk mengoptimalkan farmakokinetik dan farmasi fase tindakan obat.

3,5 MENGOPTIMALKAN SENYAWA TIMBAL: Fase farmakokinetik DAN FARMASI

Setelah molekul obat memimpin telah dioptimalkan untuk fase farmakodinamik, itu
berikutnya harus dioptimalkan untuk fase farmakokinetik dan farmasi. Jika suatu obat
molekul tidak dapat menahan perjalanan dari usus ke mikro reseptor, itu
tidak ada bedanya apakah obat benar-benar mengikat ke reseptor.

Banyak faktor yang harus dipertimbangkan ketika mengoptimalkan untuk farmakokinetik
dan fase farmasi. Akan obat dibinasakan dalam pencernaan
saluran? Akan obat diserap? Dapatkah molekul obat akan didistribusikan ke seluruh
tubuh? Akan obat dihancurkan dalam hati? Apakah obat paruh terlalu pendek,
atau terlalu lama? Akan obat terlalu cepat akan diekskresikan? Jika obat ini ditakdirkan untuk brainbased reseptor, obat dapat melintasi penghalang darah-otak?

3.5.1 Pertimbangan ADME

Ketika mengoptimalkan fase farmakokinetik / farmasi, pertimbangan ADME (absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi) adalah yang paling penting.
(Kadang-kadang ADME diperluas ke ADMET karena masuknya toksisitas.) Para
obat desainer harus mengoptimalkan obat sehingga dapat tetap utuh selama nya struktural
penyerapan dan distribusi. Ini bisa menjadi tugas menakutkan, karena tubuh banyak menimbulkan metabolisme reaksi kimia pada molekul obat selama proses penyerapan
dan distribusi. Memahami reaksi metabolik sangat penting untuk melanjutkan
optimasi dari molekul obat.

3.5.1.1 Tinjauan Reaksi Pengaruh  Molekul  Obat Metabolik

Tubuh menggunakan array biasa nya reaksi kimia untuk menyerang integritas struktural
molekul obat dan untuk mempromosikan ekskresi dari tubuh. Reaksi-reaksi ini dapat dikategorikan ke Tahap I dan Tahap II reaksi. Tahap I transformasi (oksidasi, reduksi,
hidrolisis) memulai modifikasi kimia, sering menambahkan kelompok fungsional
dan polaritas meningkat; Tahap II transformasi (konjugasi) mempromosikan berair
kelarutan obat metabolit sehingga dapat dikeluarkan dari tubuh. Yang lebih
delineasi rinci dari transformasi adalah sebagai berikut:

Tahap I transformasi:

Oksidasi

Oksidasi dari atom karbon alifatik

Oksidasi karbon berdekatan dengan atom hibridisasi sp2
Oksidasi C = C (alkena) sistem

Oksidasi C-O sistem

Oksidasi C-N sistem

Oksidasi C-S sistem

Oksidasi aldehid dan alkohol

aromatik hydroxylations

Reduksi

Reduksi karbonil

Reduksi  nitro

Reduksi Azo

reduktif dehalogenation

Hidrolisis

ester hidrolisis

hidrolisis amida

Tahap II transformasi

Asam glukuronat konjugasi

O-glucuronidation
N-glucuronidation
S-glucuronidation
C-glucuronidation

Konjugasi asam sulfat

Konjugasi asam amino

asetil konjugasi

metil konjugasi

glutathione konjugasi

Hidrasi atau air konjugasi

3.5.1.2 Pemilihan Contoh dari Reaksi metabolik

Bagian sebelumnya tercantum berbagai reaksi tubuh dapat menimbulkan pada obat
molekul. Bagian ini menyajikan contoh singkat dari sejumlah reaksi.

Oksidasi: alifatik Atom Karbon.

Oksidasi pada atom karbon terminal suatu substituen alkil adalah ω-oksidasi; oksidasi dari atom karbon yang terletak kedua dari akhirnya adalah ω-1 oksidasi. Kecuali khusus dikatalisis oleh enzim, oksidasi ω-1 cenderung terjadi lebih sering. Para ethosuximide obat antikonvulsi dimetabolisme di kedua posisi ω dan ω-1 .

Oksidasi: epoksidasi alkena.

Alkena bereaksi untuk menghasilkan epoksida (alternatif, kadang-kadang, alkena tidak bereaksi dan metabolik stabil). epoksida yang tidak stabil dan tunduk pada pembukaan cincin melalui serangan nukleofilik. antikonvulsan yang karbamazepin obat dimetabolisme melalui epoksidasi untuk menghasilkan karbamazepin-10, 11 - epoksida, pada gilirannya, ini cepat dibuka untuk menghasilkan karbamazepin-10,11-diol.

Oksidasi: Karbon Berdekatan dengan Atom sp2.

Atom karbon yang terletak bersebelahan untuk imina, karbonil, atau aromatik kelompok sering teroksidasi. Reaksi ini muncul untuk dikatalisis oleh sistem sitokrom P-450 enzim. Biasanya, gugus hidroksil adalah terikat pada atom karbon sebagai bagian dari proses oksidasi.

Oksidasi: hidroksilasi aromatik.

Karena obat banyak mengandung cincin aromatik, ini adalah transformasi metabolik yang sangat umum. Proses ini cenderung spesies tertentu, dengan manusia menunjukkan kecenderungan yang kuat untuk hidroksilasi pada posisi para. Reaksi ini
hasil melalui arene epoksida menengah. Para obat antikonvulsi fenitoin adalah
dimetabolisme dengan menjadi alinea-dihidroksilasi dalam cincin aromatik tersebut.

Oksidasi: Karbon-Nitrogen Sistem.

Amina primer mungkin dihidroksilasi diatom nitrogen (N-oksidasi) untuk menghasilkan hidroksilamin yang sesuai. Atau,alkil atau amina primer dapat menjalani arylalkyl hidroksilasi pada karbon-α untuk memberikan sebuah carbinolamine yang terurai menjadi sebuah aldehid dan amonia (melalui proses deaminasi oksidatif dari). Amina alifatik sekunder mungkin kehilangan sebuah gugus alkil pertama (N-dealkylation) deaminasi oksidatif sebelum.

Oksidasi: Karbon-Oksigen Sistem.

 Molekul yang mengandung ikatan eter dapat mengalami oksidatif O-dealkylation. Dalam proses ini, atom karbon yang terletak α ke atom oksigen adalah dihidroksilasi, diikuti oleh pembelahan ikatan CO.

Oksidasi: Alkohol dan Aldehida.

Oksidasi alkohol untuk aldehida dan aldehid menjadi asam karboksilat adalah rutin, dan dikatalisis oleh dehidrogenase alkohol dan aldehida dehidrogenase, masing-masing.

Oksidasi: Karbon-Sulfur Sistem.

Proses metabolisme yang paling umum yang mempengaruhi sistem C-S adalah S-oksidasi. Atom S adalah teroksidasi menjadi sebuah sulfoxide. Dalam hal
dari thioketones, ikatan ganda = C S dikonversi menjadi ikatan C = O. Untuk tioeter, oksidatif
S-dealkylation adalah suatu kemungkinan.

Reduksi : kelompok Karbonil.

Gugus karbonil (- (C = O) -) direduksi melalui reaksi yang dikatalisis oleh NADH reduktase aldo-keto yang membutuhkan sebagai kofaktor suatu. Sebuah sejumlah besar keton aromatik dan alifatik direduksi menjadi alkohol yang sesuai; pengurangan ini sering stereospesifik. α, β-keton tak jenuh biasanya dimetabolisme menjadi alkohol jenuh.

Reduksi: Kelompok Nitro.

Reduksi nitro dikatalisis oleh sitokrom P450 sistem dalam kehadiran kofaktor NADPH, yang merupakan proses multilangkah di mana reduksi nitro ke kelompok nitroso adalah tingkat-membatasi langkah. Konversi metabolik kelompok nitro di clonazepam untuk amina adalah contoh yang representatif.

Hydrolyses: Ester dan amida.

Plasma, hati, ginjal, dan usus berisi berbagai macam amidases spesifik dan esterases. Ini mengkatalisis metabolisme ester dan amida, akhirnya menyebabkan pembentukan amina, alkohol, dan karboksilat asam. Kinetis, hidrolisis amida jauh lebih lambat dibandingkan hidrolisis ester. Ini hydrolyses mungkin menunjukkan stereoselektivitas.

Konjugasi.

Konjugasi adalah reaksi reaksi metabolik Tahap II yang enzimatik
dikatalisis dan melibatkan lampiran molekul polar kecil (asam glucuronic,
sulfat, asam amino) terhadap obat tersebut. Hal ini, pada gilirannya, membuat obat lebih larut dalam air dan

 

sehingga lebih mudah diekskresikan dalam urin atau empedu. Enzim-enzim yang mengkatalisis konjugasi yang transferase seperti glucuronosyltransferase, sulfotransferase, glisin N-acyltransferase, dan glutation S-transferase. Reaksi konjugasi biasanya menargetkan hidroksil,
karboksil, amino, atau kelompok tiol. Glucuronidation adalah konjugasi yang paling umum
metode. Ada empat kelas metabolit glukuronida: O-, N-, S, dan C-glukuronida. Konjugasi sulfat lebih jarang terjadi.

Gambar 3.7 menggambarkan beberapa reaksi ini.

3.5.1.3 Kerentanan Building Blocks Molekuler untuk Reaksi metabolik

Ketika merancang dan mengoptimalkan molekul obat dalam konseptualisasi multiphore,
adalah penting untuk mengingat bahwa molekul obat dibangun dari molekul
blok bangunan yang menambah fungsi dan struktur molekul. Adalah penting bahwa
kerentanan dari masing-masing blok bangunan untuk menyerang metabolisme dihargai selama
proses desain obat. Bagian ini berisi daftar blok bangunan utama molekuler dan
secara singkat menguraikan kerentanan mereka terhadap metabolisme.

Alkana. Kelompok fungsional alkil cenderung reaktif metabolik dan menjadi
diekskresikan tidak berubah. Oleh karena itu, alkana dapat digunakan untuk membangun kerangka molekul atau sebagai kelompok fungsional lipofilik. Ada beberapa pengecualian untuk aturan alkana metabolik yang lembam. Jarang, suatu gugus alkil linier akan teroksidasi dalam proses yang dikatalisis oleh enzim oksidase-fungsi campuran. Ketika ini terjadi, ia melakukannya baik di akhir dari rantai hidrokarbon atau berdekatan dengan karbon akhir ("omega-minus satu karbon "). Metabolisme butylbarbital adalah contoh yang baik dari ini (lihat gambar 3.8).

Sikloalkana. Sikloalkana yang conformationally dibatasi alkana. Tiga cincin yang
digunakan dalam desain obat: siklopropana, cyclopentane, sikloheksana (dua terakhir

 

digunakan cukup umum). Sementara siklopropana mungkin reaktif, karena regangan cincin,
cyclopentane dan sikloheksana secara metabolisme inert. Substituen ini berguna untuk
meningkatkan kelarutan lipid.

Alkena. Alkena, secara umum, stabil metabolik. Mayoritas alkenecontaining
obat tidak menunjukkan metabolisme yang cepat signifikan pada ikatan rangkap. Ada
adalah beberapa contoh terisolasi dari alkena mengandung senyawa yang mengalami epoksidasi,
dikatalisis oleh dicampur-fungsi oksidase, atau bahwa air tambahkan di ikatan ganda untuk memberikan alkohol.

Hidrokarbon terhalogenasi. Hidrokarbon terhalogenasi tidak mudah dimetabolisme
dan menunjukkan stabilitas yang signifikan in vivo. Penambahan halogen cenderung untuk meningkatkan lipofilisitas dan untuk memperpanjang paruh obat.

Hidrokarbon Aromatik. Cincin aromatik sangat rentan terhadap oksidasi, khususnya
untuk hidroksilasi aromatik. Oksidasi cincin aromatik seringkali hasil
melalui perantara epoksida, yang mungkin sebenarnya cukup stabil untuk diisolasi. Para
hidroksilasi dari suatu cincin aromatik hidrofilisitas meningkat, sehingga mempromosikan ekskresi ginjal dan sedikit mengurangi paruh obat. Hidrokarbon aromatik teroksidasi
di sejumlah organ, tapi hati adalah lokasi yang disukai.

Alkohol. Kelompok fungsional alkohol cenderung dimetabolisme oleh berbagai
enzim. Alkohol primer dan sekunder dioksidasi menjadi asam karboksilat atau keton.
Alkohol tersier adalah substansial lebih stabil terhadap oksidasi. Daripada oksidase-dimediasi
oksidasi, alkohol juga dapat dikonjugasikan. Jika alkohol terkonjugasi dengan glukuronat
asam, bentuk glukuronida, jika itu adalah terkonjugasi dengan asam sulfat, sulfat terbentuk.
Terlepas, kedua peningkatan hidrofilisitas konjugasi dan penurunan setengah kehidupan
dari molekul obat.

Fenol. Fenol teroksidasi melalui hidroksilasi untuk menghasilkan sebuah molekul diphenolic. Hidroksilasi ini adalah baik orto atau alinea ke alkohol primer. Fenol juga dapat
terkonjugasi dengan baik asam glucuronic atau asam sulfat.

Eter. Secara umum, eter sangat stabil dan diekskresikan berubah. Kadang-kadang,
eter yang melibatkan gugus alkil kecil (kadang-kadang metil, jarang menjadi etil) akan
dealkylated, dengan gugus alkil kecil yang diekskresikan sebagai aldehid, sisa
molekul obat yang tersisa sebagai sebuah alkohol.

Gambar 3.8 Metabolisme butylbarbital oleh dicampur-fungsi oksidase.

Aldehid dan keton. Banyak rute metabolik yang mungkin, termasuk oksidasi baik
dan pengurangan. Namun, oksidasi yang lebih umum. Aldehida sangat rentan
terhadap oksidasi, yang dikatalisis oleh enzim oksidase berbagai termasuk aldehida dan
aldehida dehidrogenase; oksidasi ini menghasilkan asam karboksilat. Keton, di sisi lain
tangan, cenderung stabil terhadap oksidasi. Sebaliknya, aldehid jarang dimetabolisme oleh
pengurangan. Keton, bagaimanapun, sering mengalami reduksi menjadi alkohol sekunder; ini
ini terutama berlaku untuk keton α, β-tidak jenuh.

Asam karboksilat. Metabolisme asam karboksilat relatif mudah. Pertama
dan terpenting, asam karboksilat menjalani berbagai beragam konjugasi. Karboksilat
asam konjugasi dengan asam glukuronat, glutamin, dan glisin; konjugat yang dihasilkan
larut dalam air dan lebih mudah dikeluarkan. Atau, asam karboksilat dapat teroksidasi,
terutama beta ke grup karboksil.

Ester. Tidak mengherankan, ester tidak metabolik stabil. Mereka mudah dikonversi
dengan asam bebas yang sesuai dan alkohol melalui hidrolisis, sebuah proses yang mungkin
baik dasar atau asam-dikatalisis. Ester terhidrolisis dengan cepat seluruh banyak lokasi
dalam tubuh. Ester berbasis oral obat dengan cepat terhidrolisis dalam
perut.

Amida. Meskipun mirip dengan ester dalam hal menjadi turunan fungsional dari suatu karboksilat asam, amida, tidak seperti ester, relatif stabil metabolis. Secara umum,
amida stabil dengan asam dan hidrolisis-basa-katalis. Stabilitas ini adalah terkait dengan
awan elektron yang tumpang tindih dalam fungsi amida dan sesuai
resonansi beberapa bentuk. Amidases adalah enzim-enzim yang dapat mengkatalisis hidrolisis dari amida. Namun demikian, amida jauh lebih stabil dari ester.

Karbonat, karbamat. Bagian ester dari kedua karbonat dan karbamat adalah
dihidrolisa untuk memberikan asam karbonat monosubstituted, yang tidak stabil dan terurai
dengan hilangnya karbon dioksida. Jadi, karbonat yang terhidrolisa untuk memberikan alkohol dan karbon dioksida; karbamat yang dihidrolisis untuk menghasilkan alkohol, amina, dan karbon dioksida. Ureides. Senyawa yang mengandung fungsi urea stabil dan tidak umum
dimetabolisme atau dihidrolisa.

Amina. Sebuah rute metabolik penting bagi amina primer dan sekunder adalah konjugasi
dengan baik asam glucuronic atau asam sulfat untuk menghasilkan sesuai yang larut dalam air
glucuronides dan sulfat. Reaksi lain yang umum adalah dealkylation dari sekunder dan
amina tersier. Kelompok-kelompok alkil yang berurutan dihapus dan kemudian "hilang" baik sebagai aldehida atau keton. Amina dengan demikian dikonversi dari amina tersier ke sekunder
amina dan kemudian ke amina primer. Bentuk metabolisme terjadi paling baik jika
alkil kelompok kecil, seperti metil, etil, atau propyl. Akhirnya, mungkin amina asetat,
dengan amida yang dihasilkan mengalami metabolisme amida khas.

Nitro. Biasanya, kelompok nitro adalah melekat pada cincin aromatik. Kelompok nitro dikurangi dengan amina yang sesuai.

Thio Ether. Thio eter biasanya teroksidasi ke sulfoxide atau sulfon. Para
konversi klorpromazin untuk klorpromazin sulfoxide adalah contoh yang baik dari ini.
Asam sulfonat. Obat yang mengandung asam sulfonat cukup asam. Mereka memiliki tinggi
air kelarutan dan dengan cepat dikeluarkan, yang mengarah ke kehidupan yang setengah-agak pendek. Mereka dapat juga bisa mengiritasi saluran pencernaan selama fase farmasi.

Sulfonamida. Dalam desain obat, sulfonamida sering melekat pada aromatik
cincin. Jadi banyak obat dibangun di sekitar inti benzenesulfonamide. Ini
inti cukup stabil untuk asam, basa-, hidrolisis atau enzim-dikatalisasi.

Epoksida. Epoksida atau oxiranes cukup reaktif metabolis. Ini threemembered
cincin mudah akan terbuka di hadapan nukleofil yang paling. Mereka akan bereaksi
dengan sebagian biopolimer, termasuk protein dan asam nukleat. Senyawa dengan epoksida
sudah sangat pendek setengah-hidup dan cenderung menjadi racun.

Aziridines. Ini mirip dengan epoksida. Mereka sangat reaktif terhadap nukleofil yang paling dan terbuka mudah. Aziridines cenderung berperilaku sebagai alkylating agen dan dengan demikian memiliki efek karsinogenik. Selaras dengan ini, obat yang mengandung aziridines telah digunakan untuk mengobati kanker.

Tetrahidrofuran dan furan. Beberapa obat yang mengandung tetrahydrofurans (oxalanes) cenderung mudah teroksidasi udara, dan dengan demikian memiliki kehidupan rak miskin dan tidak stabil bahkan sebelum menjadi diberikan; lainnya tetrahidrofuran-mengandung obat secara metabolisme stabil. Furan (oxoles) berperilaku lebih seperti senyawa aromatik dari eter; sesuai, mereka mengalami hidroksilasi aromatik.

Pirol dan Pyrrolidine. Pyrroles (azoles) mengalami hidroksilasi aromatik; pyrrolidines
(Azolidines) mengalami konjugasi dengan asam glucuronic baik atau asam sulfat.
Thiophenes dan Tetrahydrothiophenes. Thiophenes (thioles) tunduk pada aromatik
hidroksilasi; tetrahydrothiophenes (thiolanes) mengalami oksidasi sulfur untuk memberikan sulfoxides atau sulfones.

Oxazole dan Isoxazole. Ini adalah heterocycles cincin beranggota lima mengandung
oksigen dan nitrogen. Dua bentuk umum adalah oxazole (1,3-oxazole) dan isoxazole
(1,2-oxazole), yang keduanya mengalami hidroksilasi aromatik.
Pirazol dan imidazol. Ini adalah heterocycles cincin beranggota lima mengandung dua
nitrogen, salah satu dasar dan satu netral. Dua bentuk umum adalah pirazol (1,2-diazole) dan
imidazol (1,3-diazole), keduanya rentan terhadap hidroksilasi aromatik.

Piridin dan Piperidina. Ini adalah cincin heterosiklik beranggota enam mengandung satu nitrogen. Piperidina (azine) adalah aromatik dan mengalami hidroksilasi aromatik. Piperidina berfungsi sebagai amina sekunder dan mengalami hidroksilasi dengan glukuronat baik
asam atau asam sulfat.

Indole. Ini adalah bisiklik (satu cincin beranggota lima ditambah satu cincin beranggota enam) aromatik heterocycle. Karena sebagian besar mengandung indole-obat diganti dengan sisa
obat diposisikan pada posisi 3, hidroksilasi aromatik cenderung terjadi pada posisi 4-7.

Coumarin. Yang bagian kumarin ditemukan dalam sejumlah obat penting. Ini adalah
bisiklik heterocycle berisi dua cincin beranggota enam dan dua oksigen, satu endocyclic,
exocyclic satu. Sejak kumarin berisi ester lakton intramolekular, itu
mengalami hidrolisis untuk menghasilkan asam karboksilat dan fenol.

3.5.2 Situs Pertimbangan Pengiriman

Pertimbangan utama berikutnya selama optimasi untuk farmakokinetik / farmasi
fase menyangkut desain obat untuk mengatasi hambatan selama distribusi mereka. Dari
hambatan, penghalang darah-otak adalah yang paling penting bagi desainer obat.

3.5.2.1 Barrier Darah-Otak

Penghalang darah-otak (BBB) ​​adalah baik teman dan musuh ke desainer obat. Ketika
merancang obat untuk kondisi non-neurologis, BBB adalah teman di bahwa hal itu dapat
digunakan untuk mencegah masuknya obat ke otak, sehingga mengurangi efek samping.
Namun, ketika merancang obat untuk indikasi neurologis, BBB adalah penghalang benar
yang harus menyeberang. Apalagi, jika obat telah dirancang untuk menyeberangi BBB, itu
biasanya juga akan menyeberangi penghalang plasenta ibu-janin - pertimbangan saat
merancang obat yang dapat digunakan pada wanita usia subur.
Gagasan pertama BBB muncul di tahun-tahun awal abad kedua puluh ketika
diamati bahwa pewarna organik disuntikkan ke binatang patri semua jaringan, kecuali otak.
Tampaknya ada beberapa penghalang tak terlihat yang mencegah molekul tertentu dari memasuki ke otak. Selama dua puluh tiga puluh tahun terakhir, dasar struktural dari BBB
telah digambarkan lebih hati-hati. Banyak komponen struktural yang berbeda berkontribusi untuk BBB.

Pembuluh darah kecil, atau kapiler, adalah tingkat struktural pertama dari BBB. Obat
molekul didistribusikan ke seluruh tubuh oleh aliran darah dan kapiler adalah
titik di mana obat meninggalkan aliran darah untuk mengikat reseptor. Dalam otak, kapiler
terdiri dari sel, yang disebut sel endotel, yang terhubung satu sama lain dengan
ketat persimpangan. Ini persimpangan adalah hambatan lini pertama, memperlambat perjalanan dari obat molekul dari dalam kapiler ke situs reseptor pada neuron. Komponen berikutnya
dari BBB astrosit tersebut. Astrosit adalah sel glial (sel pembantu) di dalam otak.
Astrosit wraps sendiri sekitar kapiler untuk menyediakan lagi garis pertahanan
antara obat dalam kapiler dan reseptor saraf yang itu bepergian. Para
ketat persimpangan-astrosit penghalang adalah unik untuk otak dan membentuk BBB (lihat gambar 3.9).

Ada dua metode untuk melintasi BBB: difusi pasif atau transpor aktif.
Difusi pasif adalah rute disukai oleh sebagian besar obat neuroactive. Kelarutan lipid adalah
diinginkan kimia properti untuk sebuah molekul untuk menyebar di BBB. Untuk molekul untuk
silang BBB dengan difusi pasif harus memiliki berat molekul kurang dari 650 g / mol
dan harus memiliki logP (logaritma koefisien partisi oktanol-air) nilai

 

Gambar 3.9 Hambatan darah-otak (BBB) adalah hambatan utama untuk pengiriman obat ke
otak. Di otak, agar suatu molekul obat untuk meninggalkan perjalanan kapiler dan berhasil ke
reseptor saraf, harus melintasi beberapa hambatan. Dinding kapiler di otak berbeda
dari orang-orang non-otak jaringan. Persimpangan ketat mencegah obat dari mudah melintasi
kapiler. Selanjutnya, dalam otak, jenis lain dari sel, yang disebut astrosit, membentuk penghalang tambahan yang harus dilalui. Astrosit tidak hadir di luar otak. antara 1,5 dan 3,0; sesuai dengan persyaratan ini, molekul tidak boleh terlalu
kutub, mungkin tidak memiliki kelompok diisi dan kurang dari tiga ikatan hidrogen-
donor atau akseptor.

Rute kedua untuk traversal di BBB adalah dengan transpor aktif. Ini merupakan energydependent proses dimana pembawa protein yang secara fisik angkutan molekul obat di
BBB. Ada sejumlah substrat molekul bahwa otak membutuhkan untuk normal
berfungsi, zat ini tidak biosynthesized dalam otak dan tidak mampu
untuk memasuki otak oleh difusi pasif. Karena pentingnya mereka untuk neurokimia otak normal, evolusi telah mengakibatkan adanya operator protein untuk transportasi mereka
ke otak. D-glukosa dan L-fenilalanin adalah dua molekul tersebut, dan ada
sejumlah orang lain. Oleh karena itu, jika suatu obat dirancang sebagai analog struktural dari D-glukosa atau L-fenilalanin, ada kemungkinan bahwa hal itu akan aktif diangkut melintasi BBB.

3.5.3 Pertimbangan Desain prodrug dan Softdrug

Kadang-kadang, pertimbangan ADME dapat digunakan untuk keuntungan dari desainer obat. Hal ini terutama berlaku bila diterapkan dengan konsep sebuah prodrug. Prodrug adalah obat molekul yang secara biologis aktif sampai diaktifkan oleh suatu proses metabolisme. para
senyawa aktif dirilis sebagai metabolit.

Tujuan dari pro-obat dapat untuk:

1.Menambah atau mengurangi stabilitas metabolisme obat

2. Mengganggu dengan karakteristik transportasi

3. Topeng efek samping atau toksisitas

4.Meningkatkan rasa obat

Ester, misalnya, dapat digunakan untuk "topeng" suatu karboksilat. Dalam tubuh, ester
dihidrolisis, melepaskan obat dalam bentuk bioaktif karboksilat nya.

3.5.3.1 Peraturan Stabilitas Obat

Peraturan stabilitas obat dapat mengambil dua arah: prodrug dapat meningkatkan dalam
stabilitas vivo dari senyawa aktif dan memperpanjang tindakan, atau secara otomatis dapat membatasi nya durasi dan mencegah toksisitas potensial.

 

Ada banyak contoh stabilisasi obat. Diantara lokal, anestesi prokain
(3.20) adalah sebuah ester dan karena itu sangat mudah dihidrolisa dengan esterases. dengan konversi ester menjadi amida dalam lidokain (3.21), durasi tindakan meningkat beberapa
kali lipat. Lidokain intravena juga digunakan sebagai agen antiarrhythmic. dalam yang
aplikasi, harus melewati hati - organ metabolisme obat-pokok -
di mana ia kehilangan sebuah kelompok N-etil menjadi convulsant dan emetik. untuk meminimalkan efek yang tidak diinginkan dan beracun, tocainide (3.22) - α-metil kelompok yang mencegah degradasi, dan yang tidak memiliki N-etil kelompok rentan - sudah disiapkan.
Senyawa ini bukan prodrug dalam arti yang ketat, melainkan merupakan molekul
modifikasi. Penggantian "bagian rentan" seperti kelompok metil oleh kurang mudah teroksidasi
klorin digunakan untuk mengubah tolbutamida short-acting (3.23), sebuah antidiabetik oral,
ke klorpropamid long-acting (3.24), dengan waktu paruh enam kali lipat lebih besar dari
induknya. Penurunan stabilitas sering merupakan modifikasi yang diinginkan. Sebagai contoh, succinylcholine (suksametonium; 3.25) - agen memblokir neuromuskuler digunakan dalam bedah – telah membatasi diri aktivitas, karena ester dihidrolisis dalam waktu sekitar 10 menit, mencegah potensi untuk overdosis, yang bisa berakibat fatal dengan curarizing lebih stabil
agen.

 

Sebuah gugus ester dapat diperkenalkan ke dalam bius lokal, seperti tolycaine (3.26),
untuk mencegah obat dari mencapai SSP jika disuntikkan intravascularly oleh kecelakaan
atau penyalahgunaan. Kelompok ester cukup stabil di jaringan tapi sangat cepat terhidrolisis
dalam serum dengan asam karboksilat kutub, yang tidak dapat menembus darah-otak
penghalang.

3.5.3.2 Interferensi dengan Karakteristik Transportasi

Interferensi dengan karakteristik transportasi dapat melayani berbagai tujuan. Pengenalan
sebuah "bagian pakai" hidrofilik dapat membatasi obat untuk saluran pencernaan dan
mencegah penyerapan. Seperti jenis obat diwakili oleh disinfektan usus
suksinil-sulfathiazole (3,27). Di sisi lain, kelompok lipofilik dapat memastikan peroral
aktivitas, seperti dalam kasus turunan penisilin pivampicillin (3.28), yang memasuki
sirkulasi dan kemudian perlahan-lahan melepaskan antibiotik dalam bentuk asam bebas, menghasilkan tinggi tingkat darah yang terakhir.

 

Kelompok lipofilik yang tidak mudah terhidrolisis digunakan secara luas untuk depot
persiapan, yang membebaskan molekul obat aktif secara perlahan, untuk jangka waktu hari atau
minggu. Hormon steroid palmitates dan pamoates, dan ester antimalaria (misalnya, cycloguanil
pamoate, 3.29), dapat memberikan obat yang aktif selama waktu yang lama; cycloguanil, untuk
Misalnya, dilepaskan selama periode beberapa bulan. Ini bisa menjadi kenyamanan yang besar
bagi pasien, terutama di daerah dengan fasilitas medis jarak jauh.
Desainer obat telah berusaha selama bertahun-tahun menggunakan obat-selektif transportasi gugus, dan telah bertemu dengan keberhasilan moderat. Idenya adalah untuk melampirkan obat, seperti antitumor yang agen, ke produk alami yang akan terakumulasi selektif dalam organ tertentu dan bertindak sebagai "kuda Troya" untuk obat. Lampiran alkylating agen untuk estrogen telah dicoba dalam pengobatan kanker ovarium, dan asam amino juga telah
digunakan sebagai pembawa obat. Sebuah aplikasi cerdik terbaru dari konsep pembawa pemanfaatan antibodi - yang dapat, setidaknya pada prinsipnya, dapat disesuaikan ke situs manapun – sebagai obat operator. Dalam hal ini, agen antitumor seperti adriamisin (3.30) dan
metotreksat (3.31) telah dikaitkan kovalen untuk antibodi leukemia dan melanoma
antibodi, dengan beberapa keberhasilan awal. Penyusunan skala besar antibodi adalah, dari
Tentu saja, kesulitan utama dalam pendekatan ini, namun, antibodi monoklonal baru
memegang janji besar.

 

3.5.3.3 Masking dari Efek Samping atau Toksisitas

Masking efek samping atau toksisitas obat secara historis aplikasi pertama dari
konsep prodrug. Konsep ini kembali ke pergantian abad kedua puluh, dan dalam
Bahkan prodrugs banyak yang tidak pada waktu yang benar-benar diakui sebagai demikian. Misalnya, jarak minyak adalah pencahar karena intestinally dihidrolisis dengan asam ricinoleic aktif. Namun, contoh klasik adalah prontosil (3.32), yang mengalami penurunan untuk sulfanilamide. Para phenacetin analgesik (3,33) tindakan dalam bentuk produk hidrolisis nya, p-acetaminophenol. Contoh lain klasik samping efek penyamaran terjadi pada aspirin
(3.34) dan analog yang banyak - hasil dari upaya yang cukup untuk menghilangkan lambung
perdarahan yang disebabkan oleh asam salisilat.

Bioactivation selektif (toxification) diilustrasikan dalam kasus insektisida
malathion (3,35). Ini inhibitor acetylcholinesterase adalah desulfurized selektif ke
malaoxon beracun, tetapi hanya oleh enzim serangga dan mamalia tidak. Oleh karena itu malathion relatif tidak beracun untuk mamalia (LD50 = 1500 mg / kg, tikus; po). tinggi organisme cepat detoksifikasi malathion oleh hidrolisis salah satu kelompok ester asam untuk tidak aktif, sebuah tidak tersedia untuk proses serangga. Hal ini membuat senyawa ganda beracun untuk serangga karena mereka tidak dapat menghilangkan metabolit aktif.

3.5.3.4 Peningkatan Rasa

Peningkatan rasa cukup merupakan aspek penting dari modifikasi obat, terutama di pediatrik obat-obatan. Rasa sangat pahit beberapa antibiotik, seperti klindamisin (3.36)
atau kloramfenikol (3.37), dapat bertopeng berhasil dengan menyiapkan ester atau pamoate
garam dari obat ini, yang sangat larut dan karena itu tidak memiliki rasa.

 

3.5.4 Inovasi dalam Pengiriman Obat

Sistem pengiriman obat baru juga dapat memiliki efek mendalam pada farmakokinetik, bahkan jika mereka tidak melibatkan penggunaan prodrugs dalam pengertian klasik. Novel polimer telah diizinkan pengembangan membran dengan tingkat difusi dikendalikan. Sebagai contoh,

pilocarpine (2.2), digunakan dalam pengobatan glaukoma, dapat diterapkan dalam sebuah rilis stabil- masukkan okular yang berlangsung selama seminggu. Rilis intrauterin progesteron (3.38) sebagai kontrasepsi juga telah dicapai, dengan sebuah single insert berlangsung setahun.

            Keuntungan besar dari ini adalah bahwa laju pelepasan konstan 65 pg / hari berarti bahwa obat jauh lebih sedikit yang dilepaskan dibandingkan dengan penggunaan tablet kontrasepsi oral. Pengiriman transdermal dari skopolamin sebagai sebuah antiemetik untuk motion sickness merupakan aplikasi lain sukses mikroporous teknologi membran. Berikut obat ini diterapkan dalam strip plastik yang mirip dengan "Band-Aid," biasanya di belakang telinga. Low-density lipoprotein dan liposom (obat-diisi lipid kolesterol vesikel mengukur sebagian kecil dari mikrometer) yang juga digunakan untuk melindungi obat dari enzimatik kerusakan selama transportasi dalam aliran darah.

Minipumps Osmotik - silinder berukuran sekitar 25 × 5 mm - yang banyak digunakan untuk memberikan jumlah yang konstan solusi obat untuk hewan percobaan. Mereka membutuhkan bedah implantasi. Kompartemen osmotik membengkak di kontak dengan cairan jaringan dan meremas reservoir obat, menggusur larutan obat dalam aliran kontinu. Tingkat
pengiriman ditentukan oleh ukuran pembukaan dalam wadah dan tingkat pembengkakan
dari "jarum suntik." Osmotik

Keuntungan besar dari sistem ini adalah pengiriman obat seragam mereka mengizinkan, sebagai bertentangan dengan fluktuasi tingkat obat yang sangat besar yang melekat dengan lisan tradisional atau mode disuntikkan parenteral pemberian obat. Kepatuhan pasien dan kenyamanan
pemakaian juga terjamin. Meskipun perkembangan menarik dalam bioteknologi adalah
tidak, tegasnya, dalam dunia desain obat atau kimia bahkan obat, mereka dapat
tetap berkontribusi besar untuk keberhasilan terapi obat.

3.6. PENEMUAN DARI LEAD untuk uji klinis:
KONSEP Sebuah "OBAT BERGUNA"

Tujuan jangka panjang utama kimia obat adalah untuk merancang sebuah "obat yang berguna". Sebuah berguna obat adalah lebih dari sebuah molekul yang aman dan berkhasiat. Hal ini lebih dari senyawa yang menghasilkan makalah dalam jurnal ilmiah. Sebuah obat yang berguna adalah molekul obat yang tidak hanya satu yang aman dan berkhasiat, tetapi juga yang dapat lulus peraturan pemerintah, lulus melalui beberapa tingkat uji klinis pada manusia, secara ekonomis diproduksi dalam jumlah besar jumlah, harus berhasil dipasarkan, dan akhirnya dapat membantu orang dengan penyakit.

Berhasil mengobati manusia dengan penyakit adalah "bottom line" dalam desain obat.
Mungkin rintangan terbesar sepanjang jalur molekul menjadi yang berguna obat adalah kebutuhan untuk berurutan lulus uji klinis. Namun, sebelum obat dapat
dievaluasi dalam uji klinis pada manusia, pertama kali harus berhasil bernegosiasi uji praklinis.
Hal ini sering melibatkan lima atau enam jenis tes, dan selesai pada non-manusia
hewan:
1. Toksisitas akut - dosis akut yang mematikan dalam 50% dari hewan; biasanya dua spesies,
biasanya dua rute administrasi

2. Toksisitas subakut - fisiologi, histologi, studi otopsi, dua spesies, kadang-kadang
dengan dosings selama periode waktu 6 bulan

3. Toksisitas kronis - evaluasi organ yang rinci; dua spesies, kadang-kadang belajar
selama 1-2 tahun

4. Potensial mutagenik - efek pada stabilitas genetik dari bakteri (Ames test) mamalia
sel dalam kultur

5. Karsinogenik potensial - diperlukan jika obat yang akan diberikan untuk periode lama
waktu

6. Efek performa reproduksi - efek pada keturunan hewan, produksi lahir
cacat

Setelah molekul berhasil melewati pengujian praklinis, siap untuk klinis pada manusia
percobaan. Ada empat fase uji klinis manusia.

Tahap 1 - efek dari obat sebagai fungsi dari dosis yang diukur di kecil
nomor (25-45) dari relawan sehat yang tidak memiliki penyakit yang diteliti;
keselamatan adalah terutama dievaluasi.

Tahap 2 - obat ini belajar di sejumlah kecil orang (20-150) yang memiliki
penyakit yang diteliti; baik keselamatan dan kemanjuran dievaluasi.

 

Gambar 3.10 Proses pengembangan obat. Timeline untuk penemuan obat dan pengembangan
panjang, menambah tingginya biaya pengembangan obat. Metode komputasi telah membantu
mempersingkat waktu ini.

Tahap 3 - obat ini belajar di sejumlah besar orang (ratusan sampai ribuan)
yang memiliki penyakit yang diteliti, biasanya menggunakan multi-center, double-blind,
plasebo-terkontrol, acak percobaan protokol (RCT) klinis.

Fase 4 - sekali obat telah disetujui untuk pasar, waspada pasca-pemasaran pengawasan
dilakukan untuk memastikan kemungkinan munculnya toksisitas yang sebelumnya tidak terdeteksi atau masalah.

Proses pengembangan obat panjang, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3.10. Selama obat fase pengembangan, toksisitas adalah salah satu rintangan paling penting untuk keberhasilan suatu obat molekul. Toksisitas dapat mempengaruhi orang yang mengambil obat (menyebabkan
ruam kulit, masalah hati, kegagalan sumsum tulang, dll) atau, dalam kasus perempuan,
dapat mempengaruhi janin berkembang jika mereka hamil. Tabel 3.2 daftar beberapa obat

 

yang menghasilkan efek buruk pada janin. Masalah toksisitas telah mengakibatkan
banyak obat yang ditarik dari pasar, seperti yang ditunjukkan dalam tabel 3.3. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3.11, masalah toksisitas adalah penyebab utama penolakan obat selama pengembangan proses.

Berhasil menyelesaikan empat tahap uji klinis pada manusia memungkinkan obat untuk
didistribusikan secara luas untuk pengobatan penyakit manusia. Namun, kenyataan sederhana
penemuan obat adalah bahwa obat yang dikembangkan oleh industri. Senyawa timbal dapat memiliki diidentifikasi di laboratorium universitas berbasis akademis, tetapi uji klinis
selalu diselesaikan oleh sektor industri. Lembaga pendidikan, pemerintah, atau
organisasi internasional (misalnya, Organisasi Kesehatan Dunia, WHO) tidak mengembangkan
obat-obatan. Karena itu, molekul obat cenderung dikembangkan hanya jika mereka memiliki baik prospek untuk menjadi menguntungkan. Agar menguntungkan, molekul obat-obatan harus
dipatenkan sehingga vendor dapat menikmati hak eksklusif untuk pemasaran. Meskipun
diskusi tentang kriteria untuk paten berada di luar cakupan buku ini, obat

 

Gambar 3.11 Kegagalan molekul obat. Banyak obat yang sukses di farmakodinamik
fase akhirnya gagal untuk menjadi obat yang berguna. Bagan kue ini menyajikan alasan untuk kegagalan ini tahap proses pembangunan. Toksisitas adalah penyebab penting dari kegagalan. molekul harus kimia unik, tanpa bukti farmakologis sebelumnya
pembangunan.