TABLET LEPAS LAMBAT

I.      DEFINISI

Sistem lepas lambat adalah setiap modifikasi obat atau sediaan obat yang memperpanjang aktivitas terapetik dari obat. (Sumber: Lachman-Tablets, vol. 3, 150)

Tablet lepas lambat adalah sediaan tablet yang dirancang untuk memberikan aktivitas terapetik diperlama dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu dalam sekali pemberian. (Sumber: Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd.)

Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan farmakope dan persyaratan pelepasan obat dijelaskan dalam masing-masing monografi. (Sumber: FI. IV, 6)

II.    KEUNTUNGAN dan KERUGIAN

Keuntungan yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:

1.         Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu berkurang

2.         Efek terapetik yang diperoleh lebih lama

3.         Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien

4.         Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah)

Kerugian yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:

1.         Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal

2.         Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan sediaan konvensional. Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang diperlama kadang-kadang diikuti dengan eliminasi obat diperlambat.

3.         Kemungkinan zat aktif gagal dilepaskan pada kondisi yang diinginkan sehingga mengakibatkan kelebihan dosis untuk waktu yang lama dan efek toksik bahan obat yang sukar diberi antidotum (penawar racun), maka konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui.

4.         pelepasan tidak pada tempatnya dan sangat berbahaya terutama bila obat sangat aktif dan selanjutnya terjadi keadaan kurang dosis.

5.         Adanya pengulangan dan keteraturan farmakologi tergantung pada pengosongan isi lambung, sering terjadi perubahan skema pelepasan zat aktif, bila obat tidak seluruhnya ditelan, melainkan dipecah, digerus, dikunyah dengan resiko terjadi over dosis,

6.         Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan terutama untuk pasien yang tidak dapat menelan obat

III. ASPEK-ASPEK PEMBUATAN

Beberapa aspek yang harus dikaji dalam pembuatan tablet lepas lambat antara lain:

a.         Aspek farmakodinamik

Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.

b.         Aspek biofarmasi

Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam pengembangan sediaan lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi:

·           Lokasi utama di mana obat diabsorpsi,

·           Kecepatan absorpsi,

·           Waktu paruh eliminasi obat,

·           Apakah absorpsi non-linier dikarenakan penjenuhan absorpsi obat, first pass effects, atau yang lain

·           Apakah eliminasi yang tidak linier disebabkan penjenuhan metabolisme,

·           Inaktivasi atau metabolisme obat dalam tubuh

IV. MEKANISME LEPAS LAMBAT

(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 3, 157-162)

Pelepasan obat yang diperlukan harus mengikuti pelepasan orde 0, yaitu kecepatan pelepasan obat tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat.

Kadang-kadang sulit mencapai pelepasan obat konstan, dan seringnya yang terjadi adalah pelepasan lambat orde 1.

Untuk memperoleh orde 0, dilakukan modifikasi sediaan dan beberapa mekanisme pelepasan:

1.         Difusi

Beberapa produk tablet lepas lambat bekerja dengan mekanisme difusi yang merupakan proses perpindahan molekul dari larutan dengan konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah. Hukum pertama Fick tentang difusi menyatakan bahwa difusi obat melintas membran sebanding dengan penurunan konsentrasi di luar membran difusi.

Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan faktor penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran.Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air, sebagian polimer akan terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang bersifat konstan.

2.         Disolusi

Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer menentukan kecepatan pelepasan obat. Kontrol disolusi dari pelepasan obat ialah melalui ketebalan barier membran salut dan kecepatan disolusi.

3.         Osmosis

Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau larutan obat, yang menyebabkan terbentuknya perbedaan tekanan osmotik antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa larutan obat keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifat pelepasan obat yang diperlama.

Faktor penentu mekanisme ini adalah kemampuan larutan obat menarik air melalui membran semipermeabel dengan cara osmosis. Karena larutan obat terkandung dalam sistem yang cukup rigid, larutan obat tersebut dapat dipompa keluar dari tablet atau partikel pada tetapan kecepatan yang terkendali. Jika lubang yang diciptakan pada permukaan salut kecil maka aktivitas obat dapat dipertahankan selama waktu tertentu.

V. JENIS SEDIAAN LEPAS LAMBAT

(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 1, 181-190, Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd., others information about prolonged release or sustained release dosage form are available at: www. rohmhaas. com)

1. Tablet matriks

Sistem matriks telah lama dipergunakan untuk membuat sediaan lepas lambat karena sistem matriks dipertimbangkan sebagai metode yang sederhana dan relatif tidak mahal. (Sumber: Wicaksono, Y., E. Hendrardi, Radjaram, A., Seminar Nasional MIPA 2005, 24-26 November 2005)

Dalam sistem matriks, obat dicampur dengan polimer dalam keadaan kering. Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh jenis dan konsentrasi polimer yang digunakan. Konsep sistem matriks terutama sesuai untuk obat-obat dosis rendah. Eksipien bersifat hidrofilik maupun hidrofobik dapat ditambahkan untuk mempengaruhi profil pelepasan obat melalui cara difusi atau erosi. Contoh polimer yang digunakan dalam sistem matriks misalnya Eudragit^®. Konsentrasi yang biasa digunakan adalah antara 10-50%.

Zat aktif yang mudah larut lebih sulit dibuat dalam bentuk tablet sustained release matrics dibandingkan zat aktif yang sedikit larut karena prinsip sistem lepas lambat secara luas adalah efek tahan air.

Tablet sistem matriks dapat dibuat dengan:

·         Kempa langsung, dengan Eudragit^® S 100 dan Eudragit^® RS PO.

·         Granulasi basah melalui dispesi polimer dalam air. Polimer yang dapat digunakan misalnya Eudragit^® L 30 D-55 dan Eudragit^® NE 30 D.

Metode granulasi basah digunakan untuk zat aktif dosis tinggi dan yang larut cepat dalam air.

Pelepasan zat aktif dari tablet matriks dalam cairan lambung mula-mula terjadi melalui difusi melalui pori, dimana secara bertahap tablet ter-erosi (terkikis) dan selanjutnya hancur secara perlahan-lahan. Faktor yang mempengaruhi kecepatan pelepasan obat adalah ukuran partikel, dosis, kelarutan obat, jenis dan konsentrasi matriks, porositas dan perilaku penghancuran tablet.

Beberapa matriks yang digunakan untuk tablet matriks

Karakteristik Matriks	Bahan
Inert dan tidak larut	Polietilen, PVC, Kopolimer metil akrilat-metakrilat, Etilselulosa
Erosif dan tidak larut	Lemak karnauba -     Stearilalkohol, as.stearat, PEG lemak kastor -     PEG monostearat trigliserida
Hidrofilik	Metilselulosa, HEC, HPMC, Na-CMC, Karboksipolimetilen, Galaktomanosa, Na-alginat

2. Sediaan partikel ganda (multiparticulate dosage form)

Yaitu sediaan lepas lambat yang bahan aktifnya terbagi ke dalam banyak satuan individu, yang disebut sub-unit. Sepanjang obat yang tidak terlarut masih ada dalam inti, maka pelepasan obat akan berlangsung pada kecepatan tetap, mengikuti reaksi orde 0. Setelah seluruh obat terlarut, maka kecepatan pelepasan berubah ke orde 1.

Keuntungan sediaan multipartikel adalah dapat mempertahankan ketersediaan hayati dan pelepasan obat sesuai yang diinginkan (mikroenkapsulasi merupakan proses di mana partikel­partikel kecil atau tetesan-tetesan diselimuti oleh salut homogen (mikrokapsul) atau dengan matrik polimer (mikrofer).

Bahan penyalut yang digunakan misalnya polimer golongan metakrilat: Eudragit^® NE 30 D, Eudragit^® RL 30 D, Eudragit^® RS 30 D.

Persyaratan khusus tablet lepas lambat sistem multipartikel

·           Memerlukan pengaturan yang teliti tentang parameter fisikokimia dari bahan inti, formulasi salut dan eksipien untuk tablet

·           Salut film harus cukup elastis terhadap gaya kompresi

·           Eksipien yang ditambahkan untuk pencetakan tablet harus punya kompresibilitas tinggi dan harus mampu mengisi antar-ruang antara partikel-partikel dalam masa tablet dan mempertahankan bagian-bagian yang menyebabkan penggabungan salut

VI. BAHAN POLIMER

Beberapa polimer untuk tablet lepas lambat yang umum digunakan adalah sebagai berikut:

 1. Eudragit

Sinonim           polymeric methacrylates, Eastacryl 30D; Kollicoat MAE 30 D; Kollicoat MAE 30 DP.

Kegunaan        pembentuk film; pengikat dan pelincir dalam tablet.

Aplikasi          Eudragit secara umum digunakan dalam formulasi tablet sebagai bahan salut film. Karakteristik kelarutan dan salut film yang terbentuk tergantung dari jenis polimer yang digunakan. penggunaan Eudragit kering untuk mengontrol pelepasan zat aktif pada tablet matriks adalah sekitar 5-20%. Sedangkan pada metode kempa langsung sekitar 10-50%.

Jenis                - Eudragit E digunakan untuk membentuk film tipis; larut dalam cairan lambung pH < 5. Jenis polimer lain memiliki kelarutan pada pH berbeda seperti Eudragit L 100 larut > pH 6, Eudragit S 100 larut > pH 7.

Eudragit RL, RS, dan NE 30 D digunakan untuk salut film sediaan lepas lambat tidak larut air. Eudragit RL lebih permeabel dibanding Eudragit RS, dan pencampuran keduanya menghasilkan permeabilitas berbeda. Eudragit L 30 D-55 digunakan dalam salut film enterik untuk sediaan tablet. Salut ini resisten terhadap cairan lambung tetapi larut > pH 5,5. Eudragit L 100-55 merupakan pilihan lain dari Eudragit L 30 D-55. umumnya berbentuk serbuk tabur.

Eastacryl 30D, Kollicoat MAE 30 D, dan Kollicoat MAE 30 DP, merupakan dispersi aqueous dari methacrylic acid atau ethyl acrylate copolymers. Juga dapat digunakan dalam salut enterik untuk sediaan tablet.

(Sumber: HOPE, 2^nd ed., 362-370,HOPE 5^th ed 553, others information available at: www.roehm.com)

2.         Carnauba Wax

Sinonim          Brazil wax; caranda wax.

Kegunaan      penyalut

Aplikasi          Carnauba wax (10-50% w/w) digunakan sebagai bahan tunggal atau kombinasi dengan HPC, alginat atau gelatin-pektin, Eudragit, dan steril-alkohol dalam formulasi sediaan padat lepas lambat.

(Sumber: HOPE, 2^nd ed., 352, HOPE 5^th ed 809)

3.         Hydroxypropylcellulose

Sinonim        Cellulose, hydroxypropyl ether; Methocel; HPC; oxypropylatecellulose.

Kegunaan    penyalut; emulsifier; stabilizing agent; suspending agent; pengikat dalam tablet; peningkat viskositas.

Aplikasi      konsentrasi hydroxypropyl cellulose 2-6% w/w digunakan sebagai pengikat dalam pembuatan tablet metode granulasi basah atau granulasi kering atau metode kempa langsung. Konsentrasi hydroxypropyl cellulose 15-35% w/w digunakan untuk pembuatan tablet lepas lambat.

(Sumber: HOPE, 2^nd ed., 223, HOPE 5^th ed 333, 336, 342,348, 352)

Mekanisme Pelepasan obat Terkendali (controlled drug release) Menggunakan polimer

1.      Delayed Dissolution

Polimer bekerja dengan menunda disolusi obat sehingga memperlambat kontak obat dengan lingkungan berair. Mekanisme ini diperoleh dengan menggunakan polimer penyalut atau matrix yang terlarut pada laju yang lebih rendah daripada obat

2.      Diffusion Controlled

Difusi molekul obat di dalam larutan air dihambat oleh matriks polimer tidak larut (insoluble polymer matrix).Mekanisme ini terjadi pada sistem yang menggunakan polimer sambung-silang (crosslinked) hidrogel sebagai penghalang difusi. Penghalang difusià menurunà dengan mengembangnya hidrogel à terbentuk kekosongan dalam struktur gel. Hidrogel ini memiliki keuntungan à bioadhesive dalam sal.cerna pada periode tertentu.

3.      Drug Solution Flow Control

Perangkat pada sistem ini dimana pengendalian aliran larutan obat menggunakan potensial osmotik gradien yang melewati suatu polimer penghalang yang bersifat semipermeable yang membangkitkan tekanan. Tekanan diperoleh dari aliran larutan obat keluar dari perangkat sistem.Kecepatan aliran dikendalikan dengan adanya pori-pori dalam skala mikrometer.

VII. FAKTOR-FAKTOR PENGEMBANGAN SEDIAAN

(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 3, 156-157)

Pertimbangan sifat merugikan dari obat yang mempengaruhi sediaan lepas lambat.

a. Sifat fisikokimia

          Ukuran dosis

Jika dosis oral > 0,5 g, maka obat tersebut bukan merupakan kandidat yang baik untuk dibuat sediaan lepas lambat karena ukuran produk akan sangat besar.

          Kelarutan dalam air

Obat yang sangat mudah larut dalam air sangat tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat sedangkan obat yang sangat sukar larut air akan sulit dimasukkan ke dalam sistem lepas lambat. Batas bawah kelarutan obat adalah 0,1 mg/ mL.

          Koefisien partisi

Obat yang sangat lipofilik atau hidrofilik (koefisien partisinya sangat ekstrim) akan memberikan fluks ke dalam jaringan sangat lambat atau sangat cepat (selanjutnya terjadi penumpukan obat dalam jaringan) merupakan golongan obat yang tidak sesuai untuk lepas lambat.

          Stabilitas obat

Obat yang tidak stabil dalam GI akan menyulitkan jika dibuat lepas lambat karena obat tersebut harus berada dalam GI pada waktu cukup lama.

b. Sifat biologi

        Absorpsi

Obat yang absorpsinya lambat atau diabsorpsi dengan kecepatan absorpsi yang bervariasi merupakan kandidat yang kurang baik untuk sediaan lepas lambat. Untuk sediaan lepas lambat oral, batas bawah tetapan kecepatan reaksi adalah 0,25/ jam dengan anggapan waktu transit dalam GI 10-12 jam).

        Distribusi

Obat dengan volume distribusi nyata tinggi, yang selanjutnya mempengaruhi kecepatan eliminasi obat, merupakan kandidat yang kurang baik untuk sediaan lepas lambat.

        Metabolisme

Sistem lepas lambat yang dimetabolisme selama kecepatan metabolisme merupakan golongan yang tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat.

        Lama aksi

Waktu paruh biologi (lama aksi obat) merupakan faktor utama yang harus dipertimbangkan jika akan merancang sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu paruh panjang (>12 jam) dan dosis efektif besar atau waktu paruh pendek (<1 jam) tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat.

        Terapetik

Obat dengan rentang terapetik pendek memerlukan kontrol dosis dalam darah tepat tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat, karena berisiko tinggi terjadinya efek toksik.

Karakteristik

Tidak efektif diabsorpsi di usus bagian bawah Diabsorpsi dan diekskresi cepat, _t1/2 pendek (<1 jam)

t1/2 panjang (>12 jam)

Dosis besar

Aksi kumulatif & ES yg tak diinginkan, indeks terapetik rendah Tidak jelas keuntungan dengan sistem lepas lambat

VIII.         PERHITUNGAN DOSIS

Secara umum dosis dalam sediaan lepas lambat terdiri dari:

1.         Dosis awal (initial dose), Di

2. Dosis pemeliharaan (maintenance dose), DM

 IX. CONTOH FORMULA

Formulasi per tablet

Ferrous sulfat

Laktosa

Methocel E 15 LV

Larutan HPC 15% dalam etanol 95% Mg-stearat

Cab-O-Sil

Pembuatan

Campurkan besi (II) sulfat dan laktosa kemudian granulasi dengan larutan HPC dan keringkan pada suhu 120-130^oC; lakukan granulasi beberapa kali untuk memperoleh dosis 25 mg HPC per tablet. Tambahkan Cab-O-Sil dan aduk selama 5 menit kemudian tambahkan pula Mg-stearat dan aduk selama 2 menit. Kempa dengan punch 13/32 inci kemudian salut dengan larutan ftalat selulosa asetat dalam alkohol dan etil asetat.

(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 1, 183)

X. EVALUASI

Evaluasi tablet lepas lambat tidak diatur dalam Farmakope Indonesia. Parameter yang dievaluasi mengacu pada evaluasi tablet konvensional. (lihat Teori Sediaan TABLET: Tablet Umum)

Daftar Pustaka

1.         Lieberman, H.A., L. Lachman and J. B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet, Vol. 1, 2^nd edition, Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, 181-190.

2.         Lieberman, H.A., L. Lachman and J. B. Schwartz (Editor), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet, Vol. 3, 2^nd edition, Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, 150, 156-162.

4.         Wade, Ainley and Paul J. Weller (Editor), The Handbook of Pharmaceutical Excipients ₂nd edition, The Pharmaceutical Press, London, 1994, 223, 352, 362-370.

5.         DepKes RI-DirJen POM, Farmakope Indonesia, Edisi IV, DepKes, Jakarta, 1995, 6.