AMINOGLIKOSIDA

Aminoglycoside (Aminoglikosida) adalah suatu golongan antibiotik bakteriosid yang asalnya didapat dari berbagai spesies streptomyces dan memiliki sifat-sifat kimiawi, antimikkroba, farmakologis, dan toksik yang karakteristik. Golongan ini meliputi streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin, tobramycin, sisomicin, netilmicin, dan sebagainya.

A.    Sifat Kimiawi dan Fisik

Aminoglycoside mempunyai cincin hexose, yaitu streptidine atau 2 deoxystreptamine. Agen-agen ini larut air, stabil dalam larutan, dan lebih aktif pada pH alkali dibandingkan pada pH. Dalam kombinasi, agen-agen ini membunuh organisme lebih cepat dibandingkan aktivitas satu agen saja. Akan tetapi, pada konsentrasi tinggi Aminoglycoside dapat membentuk kompleks ikatan dengan obat-obat beta-laktam, yang mengakibatkan hilangnya aktivitas, dan agen-agen ini tidak boleh diberikan secara kombinasi.

B.     Mekanisme Kerja

Aminoglycoside merupakan penghambat sintesis protein ireversibel, namun mekanisme pasti aktivitas bakteriosid-nya tidak jelas. Walnya yang terjadi adalah difusi pasif melalui kenal-kenal porin melintasi membran luar. Selanjutnya, obat dengan transpor aktif melintasi membran sel ke dalam sitoplasma oleh proses yang membutuhkan oksigen. Suatu gradien elektrokimiawi transmembran menyalurkan energi proses dan transpor ini dihubungkan dengan suatu pompa proton. pH ekstraseluler yang rendah dan kondisi anaerob menghambat transpor dengan jalan menurunkan gradien tersebut. Transpor mungkin dapat dinaikkan oleh obat-obat yang aktif terhadap dinding sel, seperti penicilin atau vancomycin; peningkatan ini kemungkinan merupakan dasar dari sinergisme.

C.    Mekanisme Resistensi

3 mekanisme prinsip, yaitu : (1) Mikroorganisme memproduksi suatu enzim transferase atau enzim-enzim yang menyebabkan inaktivitas aminoglycoside melalui adenililasi, asetilasi, atau fosforilasi. Ini merupakan tipe resistensi utama yang dihadapi secara klinis. (2) Menghalangi masuknya aminoglycoside ke dalam sel. (3) Protein reseptor subunit ribosom 30S kemungkinan hilang atau berubah sebagai akibat dari mutasi.

D.    Farmakikinetika

Aminoglycoside diabsorbsi sangat buruk pada saluran gastrointestinal yang utuh; sesungguhnya, keseluruhan dosis oral diekskresikan dalam feses setelah pemberian per-oral. Akan tetapi, obat mungkin dapat diabsorbsi apabila terdapat luka pada saluran cerna. Setelah suntikan intramuskuler, aminoglycoside diabsorbsi dengan baik dan mencapai konsentrasi puncak dalam darah antara 30-90 menit. Aminoglycoside biasanya diberikan secara intravena melalui infus 30-60 menit. Secara tradisional, aminoglycoside diberikan dalam 2 atau 3 dosis terbagi per hari bagi pasien-pasien dengan fungsi ginjal normal.

Aminoglycoside merupakan senyawa-senyawa yang sangat polar dan tidak dapat langsung memasuki sel.

Aminoglycoside dibersihkan oleh ginjal, dan ekskresinya berbanding langsung dengan klirens krestinin. Waktu-paruh normal dalam serum adalah 2-3 jam, namun meningkat dalam 24-48 jam pada pasien-pasien dengan kerusakan fungsi ginjal yang signifikan. Aminoglycoside hanya mengalami klirens secara sebagian dan tidak beraturan melalui hemodialisis (misalnya : 40-60% untuk gentamicin), dan lebih tidak efektif jika klirens melalui dialisis peritoneal.

Penyesuaian dosis harus dilakukan untuk menghindari akumulasi obat dan toksisitas pada pasien-pasien dengan insufisiensi fungsi ginjal. Bisa jadi dosis obat dibiarkan konstan dan interval antardosis dinaikkan, atau interval dibiarkan konstan sementara dosisnya dikurangi.

E.     Efek-efek yang Tidak Diinginkan

Semua aminoglycoside bersifat ototoksik dan nefrrotoksik. Ototoksisitas dan nefrrotoksik cenderung ditemukan saat terapi dilanjutkan hingga lebih dari lima hari, pada dosis yang lebih tinggi, pada orang-orang lanjut usia, dan dalam kondisi insufiensi fungsi gijal. Penggunaan bersama dengan diuretik loop (misal : furosemide, ethacrynicacid) atau agen antimikroba nefrotoksik lain (misal : vancomycin atau amphotericin) dapat meningkatkan nefrotoksisitas dan sedapat mungkin dihindarkan. Manifestasi ototoksistas dapat berupa kerusakan pendengaran, menimbulkan tinitus dan awalnya tuli frekuensi tinggi. Neomycin, kanamycin, dan amikacin adalah agen-agen yang paling ototoksik. Streptomycin dan gentamycin adalah yang paling vestibulotoksik. Neomycin, tobramycin, dan gentamycin adalah yang paling nefrotoksik.

F.     Penggunaan Klinis

Aminoglycoside paling sering digunakan melawan bakteri enterik gram-negatif khususnya ketika isolatnya resisten-obat dan ketika dicurigai sepsis. Mereka hampir memperluas cakupan meliputi patogen-patogen gram-positif yang potensial dan untuk mendapatkan keuntungan sinergisme antara kedua klas obat ini. Pemilihan aminoglycoside dan dosisnya sebaiknya tergantung pada infeksi yang sedang dihadapi dan kerentanan dari isolat tersebut.

STREPTOMYCIN

Aktivitas antimikroba dari  Streptomycin khas dibanding dengan aminoglycoside lain, sebagaimana mekanisme resistensinya. Resistensi ribosom terhadap Streptomycin berkembang dengan cepat, membatasi perannya sebagai agen tunggal.

Penggunaan Klinis

A.    Infeksi-infensi Mikobakteri

Streptomycin utamanya dipakai sebagai agen lini kedua untuk pengobatan tuberculosis. Obat ini hanya boleh digunakan dalam kombinasi dengan agen-agen lain untuk mencegah timbulnya resisten.

B.     Infeksi-infeksi Nontuberkulosis

Dalam penyakit pes, tularemia dan kadang-kadang brucellosis, Streptomycin 1 g/hari (15 mg/kg/hari untuk anak-anak) diberikan secara intramuskuler dalam kombinasi dengan tetracycline oral. Streptomycin tetap menjadi agen yang berguna untuk mengobati infeksi-infeksi enterokokus, sebab 15% dari isolat enterokokus yang resisten terhadap gentamicin (serta juga terhadap netilmicin, tobramycin, dan amikacin) rentan terhadap Streptomycin.

Reaksi-Reaksi Yang Tidak Diinginkan

Demam, ruam-ruam kulit, dan manifestasi alergis lainnya dapat ditimbulkan oleh hipersensitivitas terhadap Streptomycin. Hal ini paling sering terjadi karena perpanjangan kontak dengan obat, bisa jadi pada pasien yang menerima perpanjangan jangka pengobatan (misalnya pada tuberkulosis) ataupun pada para personel medis yang menangani obat ini. Desensitisasi dapat berhasil dalam beberapa situasi.

Frekuensi dan keparahan gangguan ini sebanding dengan usia pasien, level darah dari obat yang bersangkutan, dan durasi administrasi. Toksisitas vestibuler cenderung ireversibel. Streptomycin yang diberikan pada masa kehamilan dapat mengakibatkan ketulian pada bayi yang dilahirkan, oleh karenanya relatif dikontraindikasikan.

GENTAMICIN

Gentamicin merupakan aminoglycoside yang diisolasi dari Micromonospora purpurea

Aktivitas Antimikroba

Gentamicin sulfate (2-10 mg/mL) secara in vitro menghambat banyak rantai staphylococci dan coliforms serta bakteri-baktreri gram-negatif lainnya. Secara tersendiri agen ini terhadap pseudomonas, prateus, enterobacter, klebsiella, serratia, stenotrophomonas, dan strain-strain gram-negatif lainnya kemungkinan resisten terhadap beragam antibiotik lain.

Resistensi

Streptococci dan enterococci relatif kebal terhadap gentaminicin karena obat ini tidak dapat melakukan penetrasi ke dalam sel. Akan tetapi, gentamicin yang dikombinasikan dengan vancomycin atau panicillin menghasilkan efek bakterisid yang kuat, yang sebagian disebabkan oleh peningkatan ambilan obat yang timbul karena penghambatan sintesis dinding sel. Di antara bakteri-bakteri gram-negatif, resistensi paling umum disebabkan oleh enzim-enzim pemodifikasi aminoglycoside yang dikode oleh plasmid. Enzim enterococcal yang memoditikasi gentamicin merupakan enzim fungsi ganda yang juga memodifikasi amikacin, netilmicin, dan tobramycin, namun tidak memodifikasi streptomycin. Itulah sebabnya mengapa enterococci yang resisten terhadap gentamicin rentan terhadap streptomycin.

Penggunaan Klinis

A.    Pemberian Secra Intramuskuler atau Intravena.

Pada saat ini, gentamicin terutama ditetapkan dalam infeksi-infeksi berat yang disebabkan oleh bakteri-bakteri gram-negatif yang cenderung kebal terhadap obat-obat lain. Gentamicin tidak boleh digunakan sebagai agen tunggal dalam pengelolaan infeksi-infeksi streptokokkus, sebab resistensi dapat timbul dengan cepat. Gentamicin maupun aminoglycoside lainnya tidak boleh digunakan sebagai tunggul untuk terapi pneumonia sebab buruknya penetrasi jaringan paru-paru yang terinfeksi dan kondisi-kondisi setempat dengan tekanan oksigen yang rendah dan pH yang rendah turut andil terhadap aktivitas yang buruk.

Konsentrasi serum gentamicin dan fungsi ginjal harus dipantau apabila gentamicin diberikan lebih dari beberapa hari atau jika fungsi ginjal berubah. Untuk pasien-pasien yang menerima pemberian dosis setiap 8 jam, konsentrasi puncak yang ditargetkan adalah 5-10 mg/mL mengindikasikan akumulasi obat dan dikaitkan dengan toksisitas. Dengan demikian, dosis harus dikurangi atau interval diperpanjang untuk mencapai jangkauan target.

B.     Pemberian Secara Topikal

Berbagai krim, salep, atau larutan yang mengandung 0,1-0,3% gentamicin sulfate telah digunakan untuk pengobatan infeksi luka bakar, luka-luka, atau kerusakan kulit serta untuk pencegahan infeksi-infeksi kateter intravena.

C.    Pemberian Secara Intrateka

Meningitis yang disebabkan oleh bakteri-bakteri gram-negatif telah diobati dengan suntikan gentamicin sulfate intratekal sebesar 1-10 mg/hari. Akan tetapi, baik gentamicin intratekal maupun intraventrikuler tidak menguntungkan dalam meonatus dengan meningitis.

Reaksi-Reaksi yang Tidak Diinginkan

Nefrotoksisitas umumnya ringan dan reversibel-timbul pada 5-25% pasien yang menggunakan bat ini selama lebih dari 3-5 haru. Pengukuran kadar serum gentamicin penting dilakukan. Ototoksisitas yang cenderung ireversibel terutama tampak dalam bentuk disfungsi vestibuler, kemungkinan disebabkan oleh perusakan sel-sel rambut (hair cells) karena perpanjangan peningkatan kadar obat. Hilangnya pendengaran juga dapat timbul. Kemungkinan timbulnya ototoksisitas adalah 1-5% pada pasien-pasien yang menerima obat ini selama lebih dari lima hari.

TOBRAMYCIN

Aminoglycoside ini, mempunyai spektrum antibakteri yang serupa dengan gentamicin. Sifat farmakokinetika tobramycin sebenarnya sama dengan gentamicin. Dosis harian tobramycin adalah 5-6 mg/kg secara intramuscular atau intravena, dibagi tiga sama rata dan diberikan setiap 8 jam. Pemantauan terhadap kadar darah dalam kondisi insufiensi kerja ginjal merupakan pedoman penting terhadap pemberian dosis yang benar.

Gentamicin sedikit lebih aktif terhadap serratia, sementara tobramycin sedikit lebih aktif terhadap pseudomonas; Enterococys faecalis rentan baik terhadap gentamicin maupun tobramycin, namun E faesium resistem terhadap tobramycin.

Seperti aminoglycoside lainnya, tobramycin juga bersifat ototoksik dan nefrrotoksik. Nephrotoksisitas tobramycin sedikit lebih rendah dibandingkan gentamicin, namun perbedaannya secara klinis tidak memberikan konsekuensi tertentu.

AMIKACIN

Amikacin merupakan turunan semisintetis dari kanamycin, hanya saja kurang bersifat toksik dibandingkan dengan molekul induknya. Agen ini resisten terhadap banyak enzim yang menghentikan aktivitas gentamicin dan tobramycin. Karena itu amikacin dapat diterapkan terhadap mikroorganisme yang resisten terhadap kedua obat tersebut.

Strain-strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap berbagai obat termasuk strain-strain yang resisten terhadap streptomycin-umunya rentan terhadap amikacin. Strain-strain resisten kanamycin boleh jadi menunjukkan resistensi-silang dengan amikacin.

Seperti halnya aminoglycoside lain, amikacin juga bersifat nefrrotoksik dan ototoksik. Konsentrasi serum puncak yang ditargetkan untuk regimen pemberian dosis tiap 12 jam adalah 20-40 mg/mL dan konsentrasi trough harus dipertahankan di bawah 2 mg/mL.

NETILMICIN

Netilmicin mempunyai banyak kesamaan ciri dengan gentamicin dan tobramycin. Akan tetapi, penambahan satu kelompok ethyl ke posisi 1-amoni pada gelang 2-deoxystreptmine secara steril melindungi molekul netilmicin terhadap degradasi enzimtis pada posisi-posisi 3-amino (gelang II) dan 2-hydroxyl (gelang III). Sedangkan akibatnya aktivtas netilmicin tidak dapat dihentikan oleh berbagai bakteri yang resisten h\gentamicin dan tobramycin.

Dosis (sebesar 5-7 mg/kg/hari) dan jalur pemberian sama seperti pada gentamicin. Netilmicin secara keseluruhan dapat dipertukarkan dengan gentamicin atau tobramycin serta memiliki toksistas yang serupa.

KANAMYCIN DAN NEOMYCIN

Aktivitas Antimikroba dan Resistensi

Obat-obat golongan neomycin oktif terhadap bakteri-bakteri gram-negatif dan gram positif serta beberapa jenis mikobakteri. Pseudomonas dan streptococci umumnya resisten. Mekanisme kerja dan resistensi antibakteri golongan ini sama dengan aminoglycoside lainnya. Penggunaan obat ini secara meluas dalam preparasi usus besar untuk pembedahan khusus telah mengakibatkan seleksi organisme yang resisten dan beberapa wabah enterokolitis di rumah sakit.

Farmakokinetika

Obat-obat golongan neomycin tidak diabsorbsi secara signifikan melalui saluran gastrointestinal. Setelah pemberian oral, intestinal flora ditekan atau diubah, dan obat diekskresikan dalam feses. Ekskresi obat apa pun yang telah diabsorbsi dilakukan terutama melalui penyaringan glomeruler ke dalam urine.

Penggunaan Klinis

Neomycin terlalu toksik untuk penggunaan parenteral. Kini, neomycin dan kanamycin digunakan hanya untuk pemakaian oral dan topikal.

Reaksi-Reaksi yang Tidak Diinginkan

Semua anggota kelompok neomycin memiliki nefrotoksisitas yang signifikan. Fungsi pendengaran lebih terpengaruh dibandingkan fungsi vestibuler. Telah timbul kehilangan pendengaran, terutama pada orang-orang dewasa dengan kerusakan fungsi ginjal dan perpanjangan peningkatan kadar obat. Pemakaian salep yang berkepanjangan yang mengandung neomycin pada kulit dan mata telah menimbulkan reaksi-reaksi alergis yang parah.