Metabolisme Obat dan Senyawa Kimia Asing Lainnya (xenobiotik)

Metabolisme obat dan biotransformations adalah reaksi kimia yang bertanggung jawab untuk konversi obat menjadi produk lain (metabolit) dalam tubuh sebelum dan sesudah mereka telah mencapai situs mereka tindakan. Ini biasanya terjadi lebih dari satu rute ( R- (þ). - warfarin). Rute-rute ini biasanya terdiri dari serangkaian reaksi enzim-dikendalikan. Akhir mereka produk biasanya senyawa farmakologis lembam yang lebih mudah dikeluarkan dari obat asli. Reaksi yang terlibat dalam rute-rute ini diklasifikasikan untuk kenyamanan sebagai Tahap I dan Tahap II  reaksi. Tahap I reaksi baik memperkenalkan atau membuka kedok kelompok fungsional yang diyakini bertindak sebagai pusat Tahap II reaksi. Produk tahap I reaksi sering lebih larut dalam air dan lebih mudah diekskresikan dari obat induk. Tahap II reaksi menghasilkan senyawa yang sering sangat air larut dan biasanya membentuk sebagian besar produk diekskresikan aktif metabolisme obat.

Tingkat metabolisme obat mengontrol durasi dan intensitas aksi banyak obat dengan mengendalikan jumlah obat mencapai situs target. Selain itu, metabolit yang dihasilkan mungkin aktif secara farmakologi. Akibatnya,penting dalam pengembangan obat baru untuk mendokumentasikan perilaku metabolisme produk obat serta yang orang tua mereka obat dalam tubuh. Selanjutnya, dalam kasus ini dari prodrugs, metabolisme juga bertanggung jawab untuk membebaskan bentuk aktif obat.

Proses metabolisme dapat dipengaruhi aktivitas biologis, masa kerja, dan toksisitas obat, sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam dunia kimia medisinal. Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktifasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekresikan dari tubuh. Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik dibanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi) tapi ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk (Siswandono, 1995).

Ketika obat memasuki tubuh, mereka tunduk untuk menyerang dari berbagai enzim metabolik. Peran ini enzim adalah untuk menurunkan atau memodifikasi struktur asing,sedemikian rupa sehingga dapat lebih mudah dikeluarkan. Akibatnya, sebagian besar obat mengalami beberapa bentuk reaksi metabolisme, sehingga dalam struktur yang dikenal sebagai metabolit. Sangat sering, ini metabolit kehilangan aktivitas obat asli, namun, dalam beberapa kasus, mereka mungkin mempertahankan tingkat tertentu aktivitas.Dalam kasus luar biasa, metabolit bahkan mungkin lebih aktif daripada obat induk. Beberapa metabolit dapat memiliki aktivitas yang berbeda dari obat induk, sehingga sisi efek atau keracunan. Sebuah pengetahuan tentang metabolisme obat dan konsekuensi yang mungkin terjadi dapat membantu ahli kimia obat
dalam merancang obat baru yang tidak membentuk diterima metabolit. Sama, adalah mungkin untuk mengambil keuntungan metabolisme obat untuk mengaktifkan obat dalam tubuh.dikenal sebagai strategi prodrug. Hal ini saat ini kebutuhan untuk mengidentifikasi semua metabolit dari
obat baru sebelum dapat disetujui. Struktur dan stereokimia setiap metabolit harus ditentukan
dan metabolit harus diuji untuk aktivitas biologis

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME OBAT

Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi dan enzimatik sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit.Jumlah metabolit ditentukan oleh kadar dan aktivitas enzim yang berperan dalam proses metabolisme.Kecepatan metabolisme dapat menentukan intensitas dan masa kerja obat.Kecepatan metabolisme ini kemungkinan berbeda-beda pada masing-masing individu.Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan meningkatkan toksisitas obat.Kenaikan kecepatan metabolisme akan menurunkan intensitas dan memperpendek masa kerja obat sehingga obat menjadi tidak efektif pada dosis normal.

Ø  Faktor biologis yang mempengaruhi metabolisme

Perbedaan metabolisme dipamerkan oleh spesies diyakini karena variasi dalam usia,
gender dan genetika. Penyakit juga dapat mempengaruhi metabolisme obat. Secara khusus, penyakit-penyakit tersebut sirosis dan hepatoma yang mempengaruhi hati, yang merupakan tempat utama untuk metabolisme, akan serius mengganggu metabolisme sejumlah obat. Penyakit organ seperti ginjal dan paru-paru, yang merupakan pusat kurang penting untuk metabolisme, juga akan mempengaruhi ekskresi produk metabolisme yang dihasilkan. Akibatnya, ketika menguji obat baru, itu adalah penting untuk merancang uji coba untuk mencakup semua aspek metabolisme.

a)      Factor Umur

Umur Kemampuan untuk metabolisme obat lebih rendah dalam sangat muda (di bawah 5) dan orang tua (lebih dari 60). Namun, ditekankan bahwa usia dikutip adalah perkiraan dan aktual Perubahan akan bervariasi sesuai dengan individu dan gaya hidup mereka.

Pada janin dan sangat muda (neonatus) banyak rute metabolik tidak sepenuhnya dikembangkan. Hal ini karena enzim yang diperlukan oleh proses metabolisme tidak diproduksi dalam jumlah yang cukup sampai beberapa bulan setelah lahir. Misalnya, ketika kloramfenikol digunakan untuk mengobati infeksi bakteri pada bayi prematur ditemukan memiliki tingkat kematian yang tinggi, yang jatuh jauh ketika bayi berusia 30 hari. ini tinggi Angka kematian ini disebabkan oleh bayi prematur memiliki terlalu sedikit glucuronyl transferase, enzim yang mengkatalisis konversi obat untuk yang mudah diekskresikan
larut dalam air glukuronida. Akibatnya, konsentrasi obat dibangun fatal tingkat pada bayi. Sekarang diketahui bahwa tubuh synthesises transferase glukuronat atas 30 hari pertama kehidupan dan sebagai hasilnya tingkat kematian telah jatuh.

Beberapa xenobiotik dapat melewati plasenta dari ibu ke janin dan jadi apapun obat yang digunakan oleh ibu juga cenderung masuk ke dalam janin. Karena sejumlah sistem enzim yang diperlukan oleh tubuh untuk Tahap II reaksi metabolisme obat memiliki telah ditemukan untuk hadir di diabaikan terhadap konsentrasi rendah pada janin, obat ini dapat mempengaruhi proses biologis pada janin berkembang, sehingga teratogenik dan lainnya efek yang tidak diinginkan. Selain itu, di mana metabolisme obat terjadi lebih larut dalam air metabolit obat cenderung menumpuk disisi plasenta janin.

Jelas,jika produk-produk metabolik yang aktif secara farmakologi mereka juga bisa menjadi
merugikan perkembangan janin. Namun, tidak semua obat menyebabkan kerusakan pada
janin: administrasi betametason untuk ibu beberapa hari sebelum kelahiran telah
ditunjukkan untuk membantu perkembangan surfaktan dalam paru-paru janin.

Anak-anak (di atas 5) dan remaja biasanya memiliki rute metabolik yang sama seperti orang dewasa.
Namun, Volume tubuh mereka lebih kecil berarti bahwa dosis yang lebih kecil diperlukan untuk mencapai diinginkan efek terapeutik. Hal ini juga mencatat bahwa kemampuan seseorang untuk metabolisme obat menurun dengan usia. Penurunan kemampuan seseorang untuk metabolisme obat telah dikaitkan dengan perubahan fisiologis yang menyertai penuaan. Ini tidak menimbulkan terlalu banyak masalah antara usia perkiraan 20 dan 60 tahun, tetapi bisa menjadi lebih signifikan pada orang tua. Secara umum tubuh secara bertahap kehilangan kemampuan untuk metabolisme dan menghilangkan obat dan metabolitnya. Hal ini menyebabkan konsentrasi darah yang lebih tinggi obat dan kemungkinan peningkatan efek samping obat. ini adalah biasanya membalas dengan memberikan dosis obat dikurangi relevan dengan pasien.

b)     Factor Jenis kelamin  (Gender)

Gender jalur metabolisme diikuti dengan obat biasanya sama untuk laki-laki dan wanita. Namun, beberapa perbedaan berkaitan dengan gender dalam metabolisme anxiolytics, hipnotik dan sejumlah obat lain telah diamati. Sebagai contoh, Wilson telah ditemukan diazepam yang memiliki paruh rata-rata 41,9 jam pada wanita tetapi hanya 32,5 jam pada laki-laki.Perbedaan tersebut telah dikaitkan dalam beberapa kasus perbedaan yang signifikan dalam enzim konsentrasi. Sebagai contoh, wanita memiliki konsentrasi lebih rendah dari alkohol dehidrogenase dan jadi jangan metabolisme alkohol begitu cepat sebagai laki-laki.

Ibu hamil juga akan menunjukkan perubahan dalam tingkat metabolisme beberapa obat. Untuk.Misalnya, metabolisme petidin analgesik dan klorpromazin antipsikotik berkurang selama kehamilan.

c)      faktor keturunan dan genetik

Variasi genetik Variasi dalam kode genetik individu dapat mengakibatkan tidak adanya
enzim, konsentrasi rendah enzim atau pembentukan enzim dengan penurunan aktivitas. Perbedaan-perbedaan dalam konsentrasi dan aktivitas enzim hasil pada individu menunjukkan tingkat metabolisme yang berbeda dan dalam beberapa kasus respon farmakologi yang berbeda
untuk obat yang sama. Sebagai contoh, isoniazid anti narkoba tuberkulosis dimetabolisme oleh Tahap Reaksi II: asetilasi. Pada beberapa pasien asetilasi ini cepat dan orang lain itu lambat. Lambat asetilasi ditemukan dalam 75 persen dari Kaukasia dan Negro tetapi hanya 10 persen dari Jepang dan Eskimo. Pasien sering diklasifikasikan sebagai asetilator cepat atau lambat.

Ketidakmampuan individu untuk memetabolisme obat dapat mengakibatkan bahwa akumulasi obat tubuh. Hal ini bisa menimbulkan efek yang tidak diinginkan.

Ø Factor  linkungan yang mempengaruhi metabolisme

Metabolisme obat juga dipengaruhi oleh gaya hidup,seperti:

o   makanan dan diet
Kekurangan makanan dan nutrisi dapat menghambat fungsi tubuh dan metabolisme obat. aspek lain yang terkait adalah makanan dalam jumlah banyak, adanya bahan tambahan dan terutama adanya pencemar

ü   toksikomania ( kecanduan )
Alkohol mempengaruhi klirens obat oleh ginjal dan alkohol dapat merupakan induktor pada alkohol dehidrogenasi. Dalam waktu yang lama, kecanduan alkohol dapat menyebabkan berbagai keadaan patologik, misalnya sirosis.
Asap rokok dan hidrokarbonnya berbahaya. Karbondioksidanya berpengaruh pada sitokrom P-450 dan akan menurunkan hidroksilasi dari anilin hidrokarbon polisiklik yang bersifat inductor.

ü  cemaran udara

ü   faktor meteorologi
contoh : suhu, sinar, kelembapan udara
Radiasi ion-ion memiliki kecenderungan untuk mengaktifkan metabolisme dari senyawa eksogen. Radiasi tersebut meningkatkan pembentukan nadph dan dapat menghambat oksidasi mikrosom.

ü  stress dan kelelahan.

Ø Perbedaan Spesies dan Galur

Spesies yang berbeda sering merespon secara berbeda terhadap obat. Sebagai contoh, dosis 50 mg kg^-1 dari massa tubuh hexobarbitone akan anaesthetise manusia selama beberapa jam tetapi dosis yang sama hanya akan anaesthetise tikus selama beberapa menit.

Alasan utama untuk respon yang berbeda terhadap suatu obat oleh anggota spesies yang berbeda adalah diyakini disebabkan oleh perbedaan dalam metabolisme mereka. Perbedaan metabolik dapat mengambil baik berupa jalur metabolisme yang berbeda untuk senyawa yang sama atau tingkat yang berbeda dari metabolisme ketika jalur yang sama. Kedua penyimpangan yang meskipun terjadi karena enzim variasi, kekurangan dan sufficiencies.

Ø  Enzim

Aktivitas  enzim dapat ditingkatkan atau dihambat oleh adanya metabolik produk. Hal ini menyebabkan baik pengurangan atau peningkatan konsentrasi obat dalam tubuh.Dalam kasus yang pertama pengurangan akan menghasilkan kerja obat lebih pendek dan kurang efektif.Sebaliknya, akumulasi akan menyebabkan kerja obat berkepanjangan dan peningkatan kemungkinan efek samping obat. Efek ini tidak terbatas pada metabolit obat tetapi dapat disebabkan oleh xenobiotik pada umumnya. Misalnya, makan jeruk bisa meningkatkan bioavailabilitas dari diazepam anxiolytic dan antikonvulsan yang carbamazepine.

Pemberian bersama-sama suatu senyawa dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat.Hal ini disebabkan senyawa tersebut dapat meningkatkan jumlah atau aktivitas enzim metabolisme dan bukan Karena permeablelitas mikrosom atau adanya reaksi penghambatan.Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentuatau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat.Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan metabolit reaktif.

TEMPAT METABOLISME OBAT

Metabolisme obat dapat terjadi pada semua jaringan dan cairan biologis yang paling. Namun,jangkauan terluas reaksi metabolisme terjadi di hati. Yang lebih substrat-selektif berbagai proses metabolisme terjadi di ginjal, paru-paru, otak, plasenta dan lainnya jaringan.

Secara lisan obat diberikan dapat dimetabolisme segera setelah mereka tertelan. Namun,daerah pertama di mana tingkat signifikan metabolisme obat terjadi biasanya di saluran pencernaan dan dalam dinding usus. Setelah diserap dari saluran pencernaan, banyak potensi dan obat-obatan yang ada secara luas dimetabolisme oleh metabolisme lintas pertama. Sebagai contoh,metabolisme lintas pertama dari beberapa obat seperti lignocaine begitu lengkap bahwa mereka tidak bisa diberikan secara oral. Bioavailabilitas obat lain, seperti nitrogliserin (vasodilator), propranolol (antihipertensi) dan petidin (analgesik narkotika), berkurang secara signifikan metabolisme lintas pertama mereka.

Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan-jaringan dan organ-organ seperti hati,ginjal,paru dan saluran cerna.Hati merupakan  organ tubuh tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain.Metabolisme obat di hati terjadi pada membrane reticulum endoplasma sel.Retikulum endoplasma terdiri dari dua tipe yang berbeda,baik bentuk maupun fungsinya.Tipe 1 mempunyai permukaan membran yang kasar,terdiri dari ribosom-ribosom yang tersusun secara khas dan berfungsi mengatur susunan genetik asam aminoyang diperlukan untuk sintesis protein.Tipe 2 mempunyai permukaan membran yang halus tidak mengandung ribosom.Kedua tipe ini merupakan tempat enzim-enzim yang diperlukan untuk metabolisme obat.

JALUR UMUM METABOLISME OBAT DAN SENYAWA ORGANIK ASING

           

            Tubuh membutuhkan obat sebagai benda asing dan memiliki metode menyingkirkan penjajah kimia seperti. Jika obat polar, maka akan cepat diekskresikan oleh ginjal. Namun, obat non-polar tidak mudah dikeluarkan dan tujuan metabolisme obat adalah untuk mengkonversi senyawa tersebut menjadi molekul yang lebih polar yang dapat mudah dikeluarkan.Non-spesifik c enzim (terutama sitokrom P450 enzim dalam hati) dapat menambah kutub fungsional kelompok untuk berbagai obat. Setelah fungsional polar kelompok telah ditambahkan, obat keseluruhan lebih polar dan larut dalam air, dan lebih mungkin untuk dibuang saat melewati ginjal. Sebuah  alternatif enzimatik Reaksi dapat mengungkapkan kelompok fungsional polar bertopeng yang mungkin sudah ada dalam obat. Sebagai contoh,ada enzim yang dapat demethylate eter metil kemengungkapkan gugus hidroksil yang lebih polar. Sekali lagi, semakin produk polar (metabolit) diekskresikan lebih efisien.

Reaksi ini  diklasifikasikan sebagai tahap I reaksi dan umumnya melibatkan oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. Sebagian besar reaksi ini terjadi di hati,tetapi beberapa (seperti hidrolisis ester dan amida) dapat juga terjadi pada dinding usus, plasma darah, dan jaringan lainnya. Beberapa struktur yang paling rentan terhadap oksidasi yang N metil kelompok, cincin aromatik, posisi terminal rantai alkil, dan posisi paling terhalang dari alisiklik cincin. Nitro, azo, dan kelompok karbonil rentan terhadap pengurangan oleh reduktase, sementara amida dan ester rentan terhadap hidrolisis oleh peptidase dan esterase masing-masing. Untuk banyak obat, dua atau lebih reaksi metabolisme dapat terjadi, sehingga metabolit, obat lain mungkin tidak dimetabolisme sama sekali. Sebuah pengetahuan tentang reaksi metabolik yang mungkin untuk kelompok fungsional memungkinkan ahli kimia obat untuk memprediksi produk metabolik mungkin untuk setiap obat yang diberikan, tetapi hanya penelitian metabolisme obat akan menentukan apakah metabolit ini benar-benar terbentuk.

Metabolisme obat memiliki implikasi penting ketika datang untuk menggunakan obat kiral, terutama jika obat ini menjadi digunakan sebagai rasemat a. e enzim Th terlibat dalam catalysing reaksi metabolisme akan sering en membedakan antara dua enantiomer obat kiral, seperti yang satu enansiomer mengalami reaksi metabolisme yang berbeda dari yang lain. Akibatnya, kedua enantiomer obat kiral telah diuji secara terpisah untuk melihat apa metabolit yang terbentuk. Dalam prakteknya, biasanya lebih baik untuk menggunakan satu enansiomer dalam kedokteran atau desain obat sedemikian rupa sehingga tidak asimetris Serangkaian reaksi metabolisme digolongkan sebagai tahap II Reaksi juga terjadi, terutama di hati . Sebagian besar reaksi ini adalah reaksi konjugasi, Dimana molekul polar melekat yang cocok kutub 'pegangan' yang sudah ada pada obat atau menyebabkan telah diperkenalkan oleh fase I reaksi. Th e konjugat yang dihasilkan telah sangat meningkat polaritas, sehingga meningkatkan nya
laju ekskresi dalam urin atau empedu lebih jauh.

1.      Reaksi Fasa I atau reaksi fungsional

a)      Tahap I transformasi katalis oleh enzim sitokrom P450

Enzim  terletak di sel-sel hati. Mereka adalah haemoproteins (mengandung hem dan besi) dan mereka mengkatalisis reaksi yang membagi molekul oksigen, sehingga salah satu atom oksigen diperkenalkan ke obat dan lainnya berakhir di air. Akibatnya, mereka termasuk kelas umum enzim yang disebut monooxygenases.

Oksidasi atom karbon dapat terjadi jika atom karbon adalah baik terkena (yaitu mudah diakses enzim) atau diaktifkan. Misalnya, metil substituen padarangka karbon dari obat yang sering en mudah diakses dan teroksidasi untuk membentuk alkohol, yang dapat teroksidasi lebih lanjut untuk asam karboksilat. Dalam kasus longerchain substituen, karbon terminal dan kedua dari belakang karbon adalah karbon paling terkena dalam rantai, dan keduanya rentan terhadap oksidasi. Jika cincin alifatik hadir, wilayah yang paling terkena adalah bagian yang paling mungkin dioksidasi.

Atom karbon aktif sebelah sp pusat 2 karbon (Ie allylic atau posisi benzilik) atau pusat karbon sp (IEA posisi propunil) lebih cenderung dioksidasi dari atom karbon terkena. atom karbon yang alpha ke heteroatom yang juga diaktifkan dan rentan terhadap oksidasi. Dalam hal ini, hasil hidroksilasi dalam metabolit yang tidak stabil yang segera dihidrolisis menghasilkan dealkilasi amina, eter, dan tioeter, atau dehalogenation alkil halida. Aldehida yang terbentuk dari reaksi-reaksi ini umumnya mengalami oksidasi lebih lanjut untuk asam karboksilat oleh dehidrogenase aldehid . Tersier amina yang ditemukan lebih reaktif terhadap oksidatif dealkilasi dari amina sekunder karena mereka kebasaan yang lebih besar, sedangkan O -demethylation aromatik eter lebih cepat dari O -dealkylation alkil yang lebih besar kelompok. O -Demethylation penting untuk analgesik aktivitas kodein .

Sitokrom P450 enzim dapat mengkatalisis oksidasi tak jenuh sp 2 dan pusat karbon sp hadir dalam alkena, alkuna, dan cincin aromatik . Dalam hal alkena, sebuah epoksida reaktif terbentuk yang dinonaktifkan oleh hidrolase enzim epoksida untuk membentuk diol. Dalam beberapa kasus, epoksida dapat menghindari enzim. Jika ini terjadi, dapat bertindak sebagai agen alkylating dan bereaksi dengan kelompok nukleofilik hadir dalam protein atau asam nukleat, menyebabkan keracunan. Th e oksidasi cincin aromatik hasil dalam epoksida sama reaktif perantara yang dapat memiliki beberapa nasib. Mungkin menjalani penataan ulang sebuah reaksi yang melibatkan transfer hidrida untuk membentuk fenol, biasanya pada posisi para. Atau, mungkin dinonaktifkan oleh epoksida hidrolase untuk membentuk diol atau bereaksi dengan glutathione S -transferase untuk membentuk konjugat. Jika epoksida intermediate menghindar enzim ini mungkin bertindak sebagai agen alkilasi dan membuktikan beracun. cincin aromatik elektron-kaya cenderung untuk terepoksidasi lebih cepat dibandingkan dengan electronwithdrawing substituen-ini memiliki konsekuensi untuk desain obat.

Amina tersier yang teroksidasi menjadi N -oxides selama kelompok alkil tidak sterik menuntut. Primer dan amina sekunder juga teroksidasi menjadi N -oxides, tapi ini cepat dikonversi menjadi hydroxylamines dan luar. amina primer aromatik juga teroksidasi secara bertahap untuk nitro aromatik kelompok-proses yang terkait dengan toksisitas amina aromatik, sebagai sangat elektrofilik intermediet terbentuk yang dapat Alkylate protein atau asam nukleat. amina primer Aromatic juga dapat termetilasi dalam fase reaksi II ke amina sekunder yang kemudian dapat mengalami tahap I oksidasi menghasilkan formaldehida dan primer hydroxylamines. amida primer dan sekunder dapat teroksidasi menjadi hydroxylamines. kelompok fungsional ini juga telah dikaitkan dengan toksisitas dan carcinogenicity. IOLs Th dapat teroksidasi menjadi disulfida. Ada bukti bahwa tiol dapat termetilasi metil sulfida, yang kemudian teroksidasi menjadi sulfida dan sulfon.

Oksidasi  adalah yang paling penting Tahap I metabolisme reaksi. Salah satu enzim utama sistem yang terlibat dalam oksidasi xenobiotik tampaknya yang disebut fungsi campuran oksidase atau monooxygenases, yang banyak terkandung dalam retikulum endoplasma halus hati tetapi juga terjadi, pada tingkat lebih rendah, pada jaringan lainnya.Mekanisme yang ini fungsi oksidase dicampur beroperasi mungkin melibatkan serangkaian langkah, setiap langkah yang dikontrol oleh sistem enzim yang tepat. Langkah-langkah ini dapat berupa oksidatif atau reduktif di alam. Misalnya, oksidasi alifatik obligasi C-H yang melibatkan sitokrom P-450 keluarga diyakini berlangsung dengan serangkaian langkah-langkah yang saling terkait. Ini langkah langkah yang dikatalisis oleh sitokrom P-450, sitokrom P-450 reduktase dan sitokrom b5 reduktase, dengan baik NADPH atau NADH sebagai koenzim. Sistem lengkap non-spesifik, catalysing oksidasi berbagai substrat. Hal ini mungkin karena kedua non-selektivitas enzim dan juga Adanya berbagai isozim. Selain itu, xenobiotik larut-lipid yang baik substrat untuk sitokrom P-450 monooxygenases karena konsentrasi tinggi dari sistem enzim yang ditemukan dalam  jaringan limposit.

Monooxygenases Flavin (FMO) juga keluarga penting non-selektif campuran Fungsi oksidase. Enzim ini, yang memiliki FAD (flavin adenine dinukleotida) kelompok prostetik, memerlukan baik NADH atau NADPH sebagai koenzim. Mereka mengkatalisis oksidasi kelompok nukleofilik seperti aromatik cincin, amina, tiol dan sulfida tetapi tidak akan memetabolisme substrat dengan kelompok anionik. Seperti sitokrom P-450, mekanisme oksidasi FMO-katalis diduga melibatkan sejumlah langkah oksidatif dan reduktif . Residu flavin diyakini memainkan bagian penting dalam oksidasi, yang diduga terjadi dengan serangan nukleofil pada oksigen terminal hydroxyperoxide yang residu yang terbentuk pada residu ini.Sejumlah enzim lain seperti monoamine oxidase, alkohol dehidrogenase dan xantin oksidase juga terlibat dalam metabolisme obat. Enzim ini cenderung lebih spesifik, pengoksidasi xenobiotik yang berhubungan dengan substrat normal untuk enzim.

b)      Reduksi (pengurangan)

Pengurangan merupakan reaksi penting untuk metabolisme senyawa yang mengandung diturunkan kelompok, seperti aldehida, keton, alkena, nitro-senyawa, azo-senyawa dan
sulfoksida. Produk dari banyak pengurangan ini adalah kelompok fungsional yang
selanjutnya bisa menjalani Tahap selanjutnya II reaksi (lihat bagian 12.6) untuk membentuk derivatif yang lebih larut dalam air dibandingkan dengan obat asli. Pengurangan beberapa kelompok fungsional hasil dalam pembentukan stereoisomer. Meskipun ini menunjukkan bahwa dua rute metabolik mungkin diperlukan untuk menangani produk-produk penurunan, hanya satu produk biasanya mendominasi. Sebagai contoh, R (þ) -warfarin direduksi menjadi campuran yang sesuai R, S (þ) dan R, R (þ) diastereomer, R, S (þ) isomer sebagai produk utama .

Enzim yang digunakan untuk mengkatalisis pengurangan metabolik biasanya spesifik dalam aksi mereka.Sebagai contoh, aldehid dan keton dikurangi dengan larut reduktase aldo-keto, nitro kelompok dengan reduktase nitro larut dan azo kelompok dengan mikrosomal multikomponen
reduktase. Semua enzim ini banyak terkandung dalam hati, tetapi juga terjadi pada ginjal
dan jaringan lain. Banyak enzim ini memerlukan NADPH sebagai koenzim.

c)      Hidrolisis

Hidrolisis adalah reaksi metabolisme penting bagi obat yang mengandung struktur ester dan
kelompok amida. Semua jenis ester dan amida dapat dimetabolisme oleh jalur ini. Ester
hidrolisis sering dikatalisis oleh esterase non-spesifik dalam hati, ginjal dan jaringan lain,
serta pseudocholinesterases dalam plasma. Amida hidrolisis juga dikatalisis oleh esterase non-spesifik maupun oleh non-spesifik amidases, carboxypeptidases, amino peptidase dan decyclases. Enzim ini ditemukan di berbagai jaringan dalam tubuh. Lebih sistem enzim khusus yang mampu menghidrolisis sulfat dan glukuronat konjugat juga sebagai epoksida hidrat, glikosida, dan bagian-bagian lain. Dalam semua berbagai reaksi Produk yang terbentuk dapat selanjutnya dikonversi oleh Tahap II reaksi menjadi tidak aktif dan lebih larut dalam air konjugat yang lebih mudah dikeluarkan. Hidrolisis ester biasanya cepat sementara yang amida jika sering jauh lebih lambat. Ini membuat ester cocok sebagai prodrugs (lihat bagian 12.9) dan amida sumber potensial untuk slowrelease obat.

d)     Hidrasi

Hidrasi dalam  konteks metabolism adalah penambahan air ke struktur. Epoksida dapat segera terhidrasi terlalu diol (lihat epoksida, Tabel 12.1), reaksi yang dikatalisis oleh enzim hidrolase epoksida. epoksida ini sering terbentuk sebagai hasil dari sebelumnya Reaksi metabolik.

e)      Reaksi fasa I lainnya.

Reaksi yang melibatkan fasa  I metabolisme tidak terbatas pada mereka yang dibahas dalam bagian sebelumnya. Secara teori, reaksi organik yang sesuai dapat digunakan dalam metabolisme suaturute. Misalnya, tahap awal dalam metabolisme  adalah L-dopa dekarboksilasi

2.      Reaksi fase II atau reaksi konjugasi.

            Kebanyakan tahap II reaksi yang reaksi konjugasi katalis oleh enzi transferase.Dihasilkan konjugat biasanya tidak aktif, tetapi ada pengecualian untuk aturan ini.Konjugasi asam glukuronat adalah yang paling umum dari Reaksi tersebut. Phenol, alkohol, hydroxylamines, dan asam karboksilat membentuk O -glucuronides melalui reaksi dengan UDFP-glukuronat sedemikian rupa sehingga glukuronat yang sangat polar molekul asam melekat pada obat.konjugasi sehingga diekskresikan dalam urin, tetapi mungkin juga diekskresikan dalam empedu jika berat molekul lebih dari 300.

            Berbagai kelompok fungsional lainnya, seperti sulfonamid, amida, amina, dan tiol  dapat bereaksi untuk membentuk  N -. atau S -glucuronides -glucuronides C juga
mungkin dalam situasi di mana ada karbon aktif pusat sebelah gugus karbonil.

            Bentuk lain dari konjugasi adalah konjugasi sulfat. Kurang umum daripada glucuronation dan dibatasi terutama untuk fenol, alkohol, arylamines, dan N senyawa -hydroxy.Reaksi dikatalisis oleh sulphotransferases menggunakan kofaktor 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate sebagai sumber sulfat. Primer  dan amina sekunder, alkohol sekunder, dan fenol membentuk konjugat stabil, sedangkan alkohol primer membentuk sulfat reaktif, yang dapat bertindak sebagai alkylating beracun agen. hydroxylamines Aromatik dan hydroxylamides juga membentuk konjugat sulfat stabil yang dapat menjadi racun.

            Obat bantalan kelompok asam karboksilat dapat menjadi konjugasi asam amino oleh pembentukan peptida Link. Pada kebanyakan hewan, konjugat glisin umumnya terbentuk, namun l-glutamin adalah asam amino yang paling umum digunakan untuk konjugasi pada primata. Th e asam karboksilat hadir dalam obat ini pertama diaktifkan oleh pembentukan koenzim A thioester yang kemudian dihubungkan dengan amino Asam.Kelompok fungsional elektrofilik, seperti epoksida,alkil halida, sulfonat, disulfida, dan spesies radikal, dapat bereaksi dengan kelompok tiol nukleofilik dari tripeptide glutathione untuk memberikan konjugat glutation yang dapat kemudian diubah menjadi mercapturic asam. Glutathione konjugasi reaksi dapat terjadi di sebagian besar sel, terutama di hati dan ginjal, dan dikatalisis oleh glutation transferase.Reaksi konjugasi penting dalam detoksifikasi berpotensi berbahaya racun lingkungan atau elektrofilik alkylating agen dibentuk oleh fase I reaksi. Konjugat glutation yang sering en diekskresikan dalam empedu, tetapi lebih biasanya dikonversi ke mercapturic asam sarat dengan ratna sebelum ekskresi.

Tahap II reaksi yang sering dikenal sebagai reaksi konjugasi karena mereka melibatkan lampiran dari kelompok atau molekul obat atau metabolit. Mereka mungkin terjadi pada setiap titik dalam metabolisme obat atau xenobiotik tetapi mereka sering langkah terakhir dalam metabolisme jalur sebelum ekskresi. Produk yang dibentuk oleh reaksi-reaksi ini dikenal sebagai konjugat. Mereka biasanya larut dalam air dan biasanya diekskresikan dalam urin dan / atau empedu. Konjugat terbentuk biasanya farmakologi tidak aktif meskipun ada beberapa pengecualian. Misalnya, telah menyarankan bahwa hepatotoksisitas dan nefrotoksisitas dari phenacetin bisa disebabkan pembentukan ester O-sulfat, yang telah terbukti mengikat protein mikrosomal.

Dinamakan sitokrom P450 (cytochrome P450 )  karena  cyto menunjukkan lokasi dan  chromes berarti karakteristrik spektrofotometrik. Enzim ini mengandung  sebuah hem dengan spektrum absorbansi warna tertentu  (P = Pigmen). Angka 450 bermula dari suatu  pemeriksaan spektroskopi terhadap mikrosom sel hepar  tikus pada tahun 1958. Fraksi mikrosom tersebut  direduksi dengan dithionite yang dilanjutkan dengan CO  (CO akan terikat pada hem ferro), sehingga menghasilkan  absorbansi paling jelas pada panjang gelombang 450 nm.

Reaksi umum yang terlibat dalam Tahap II konjugasi adalah asilasi, sulfat pembentukan dan konjugasi dengan asam amino, glutathione asam glukuronat dan mercapturic Asam . Metilasi juga dianggap sebagai Tahap reaksi II meskipun biasanya rute metabolisme kecil. Namun, hal itu dapat menjadi rute utama untuk fenolik hidroksi kelompok. Dalam semua kasus, reaksi biasanya katalis oleh transferase spesifik.

Yang termasuk reaksi fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi.

Ø  Reaksi konjugasi

Reaksi konjugasi obat atau senyawa organic asing dengan asam glikuronat, sulfat, glisin, glutamine dan glutation, dapat mengubah senyawa senyawa induk atau hasil metabolit fasa I menjadi metabolit yang lebih polar, mudah larut dalam air, bersifat  tidak toksik dan tidak aktif dan kemudian di ekskesikan melalui ginjal atau empedu.

Ø  Reaksi asetilasi

Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer, seperti amin aromatik primer, sulfonamida, hidrazin, hidrazid, dan amin alifatik primer.

Xenobiotika bergugus amino yang tak dapat diuraikan secara oksidasi, sering diasetilasi dengan bantuan asetiltransferase. Di sini termasuk amina aromatik ( misalnya anilina ) dan alkilamina, dengan gugus amino terdapat pada atom karbon tersier. Asetilasi sulfonamida merupakan contoh konjugasi demikian yang umumnya menyebabkan penurunan sifat hidrofilnya. Ini dapat menimbulkan kompliksi tertentu, contohnya kristaluria, seperti digambarkan sebagai efek samping sulfonamida. Di pihak lain asetilasi mengurangi khasiat karena gugus amino yang biasanya penting untuk aktivitas biologi, ditutupi akibat asetilasi.

Ø  Reaksi metilasi

Reaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin, dan histamine, serta untuk proses bioinaktivasi obat.

Metilasi merupakan komponen minor untuk metabolisme xenobiotik, tp penting untuk biosintesis senyawa endogenseperti epinefrin dan melatonim.Metilasi (seperti juga asetilasi) justru menghasilkan metabolit dgn hidrofilisitas lebih rendah.Perkecualian utk metilasi N tersier atau tipe piridin, menghasilkan gugus bermuatan, yaitu garam amonium kuarterner.

Metilasi jarang terdapat dalam reaksi biotransformasi. Dalam beberapa hal ditemukan suatu N-metilasi atau metilasi senyawa heterosiklik tak jenuh. Contohnya,pembentukan N-metilnikotinamida dari nikotinamida. Basa amonium kuarterner yang dibentuk dengan cara ini bersifat hidrofil dan dapat diekskresi secara aktif. Metilasi gugus OH fenol, seperti ditemukan misalnya pada katekolamina, lebih merupakan kekecualian daripada menurut aturan.

3.      Contoh reaksi tahap I

Reaksi dalam bagian ini diklasifikasikan menurut kelompok fungsional.Akibatnya, ditekankan bahwa reaksi yang digunakan dalam bagian ini untuk menggambarkan seorang jenderal.Proses hanya mewakili salah satu reaksi yang mungkin dimana obat yang digunakan.
Misalnya dapat dimetabolisme karena masing-masing kelompok fungsional dalam obat ini berpotensi point untuk jalur metabolisme mulai. Selain itu, hal ini kembali menegaskan bahwa sebagian besar obat dimetabolisme oleh beberapa rute, masing-masing biasanya melibatkan serangkaian reaksi. Di lain kata, metabolit dari satu reaksi menjadi titik awal dari metabolisme berhasil reaksi, proses ini diulang sampai obat telah diubah menjadi senyawa yang dapat
baik diekskresikan atau farmakologi inert. Karena tingkat di mana senyawa dimetabolisme bervariasi, beberapa metabolit dapat terakumulasi dalam tubuh . Selain itu, beberapa metabolit menumpuk dalam tubuh karena tidak ada mekanisme untuk mereka ekskresi. Senyawa ini walikota mungkin tidak memiliki efek buruk pada kesehatan. Adanya urutan metabolit meningkatkan kemungkinan reaksi beracun dan obat baru harus dirancang untuk dimetabolisme dan diekskresikan oleh sesingkat jalur mungkin sekali telah bertindak.

4.      Contoh reaksi tahap II

Tahap II reaksi yang sering dikenal sebagai reaksi konjugasi karena mereka melibatkan lampiran dari kelompok atau molekul obat atau metabolit. Mereka mungkin terjadi pada setiap titik dalam metabolisme obat atau xenobiotik tetapi mereka sering langkah terakhir dalam metabolisme jalur sebelum ekskresi. Produk yang dibentuk oleh reaksi-reaksi ini dikenal sebagai konjugat. Mereka biasanya larut dalam air dan biasanya diekskresikan dalam urin dan / atau empedu. Konjugat yang terbentuk biasanya farmakologi tidak aktif meskipun ada beberapa pengecualian. Sebagai contoh, telah menyarankan bahwa hepatotoksisitas dan nefrotoksisitas dari phenacetin bisa disebabkan pembentukan ester O-sulfat, yang telah terbukti mengikat protein mikrosomal.

Reaksi umum yang terlibat dalam Tahap II konjugasi adalah asilasi, sulfat pembentukan dan konjugasi dengan asam amino, glutathione asam glukuronat dan mercapturic Asam . Metilasi juga dianggap sebagai Tahap reaksi II meskipun biasanya rute metabolisme kecil. Namun, dapat menjadi rute utama untuk fenolik hidroksi kelompok. Dalam semua kasus, reaksi biasanya katalis oleh transferase spesifik.

Dinamakan sitokrom P450 (cytochrome P450 )  karena  cyto menunjukkan lokasi dan  chromes berarti karakteristrik spektrofotometrik. Enzim ini mengandung  sebuah hem dengan spektrum absorbansi warna tertentu  (P = Pigmen). Angka 450 bermula dari suatu  pemeriksaan spektroskopi terhadap mikrosom sel hepar  tikus pada tahun 1958. Fraksi mikrosom tersebut  direduksi dengan dithionite yang dilanjutkan dengan CO  (CO akan terikat pada hem ferro), sehingga menghasilkan  absorbansi paling jelas pada panjang gelombang 450 nm.

PERANAN SITOKROM P-450 DALAM METABOLISME OBAT

Aktivitas metabolisme xenobiotik banyak berperan dalam proses terjadinya toksisitas.Dalam aktivitas xenobiotik banyak jenis reaksi yang mungkin terlibat adalah reaksi oksidasi (reaksi metabolisme tahap I).reaksi-reaksi tersebut dikatalis oleh sutu enzim sitikrom P450 yang merupakan enzim berperan utama disamping enzim reduktase NADPH-sitokromC.untuk keseluruhan reaksi dibutuhkan oksigen molecular dan NADPH.

Sitokrom  P450 Adalah suatu enzim monooksigenase  (oksigenase) yang merupakan anggota dari kelompok  enzim oksidoreduktase. Sitokrom P450 merupakan sekelompok enzim sejenis yang terdiri atas berbagai family.Setiap family terdiri atas beberapa sub family dan terdiri fari berbagai isozim (isofrom).Penggolongan sitikrom P450 menjadi berbagai family,sub family maupun isozim ini berdasarkan pada kemiripan asam amino penyusun approtein (homolog),spesifisitas substrat,spesifikasi elektriforentik dan sifat imunologiknya.Enzim-enzim yang termasuk dalam satu family mempunyai homolog sampai 40% sedangkan enzim-enzim yang tergolong subfamily mempunyai kemiripan 55-60%.

Tiga puluh family P450 telah ditemukan,termasuk 10 famili didalam mamalia,2 famili di dalam insekta,1 famili di dalam siput,1 famili didalam tanaman,dan 6 famili didalam bakteri (Gonzales,1992).Sampai dengan tahun 1998,dari berbagai spesies yang telah diteliti berhasil di karakterisasi lebih dari 750 isozom dam 37 isozim di antaranya terdapat pada manusia dan 47 isozim pada tikus ( Lewis et.al.,1998).P450 mamalia diklasifikasikan ke dalam dua golongan utama ialah yang terlibat dalam sisntesis steroid dan asam empedu dan yang berperan utama ialah dalam metabolisme xenobiotik.

Sitikrom P450 famili I (CYP1),family 2 (CYP2), family 3 (CYP3), family 4 (CYP4) berperan dalam metabolisme xenobiotik yang pada umumnya di dalam hepar maamlia.Sitokrom P450 yang dijumpai pada lalat rumah dikelompokkan dalam 17 famili (hidroksilase steroid posis 17),family 19 ( aromatase),dan family 21 (hidroksilase steroid posis 21).P450 mitokondrial,yang terdapat pada ragi dan yang dijumpai pada bakteri masing-masing dikelompokan pada family 11,51,atau 52 dan 101 atau 102.

Peranan utama sitikro P450 dalam metabolisme telah diketauhi sejak lama.Akan tetapi peran isozomik individual baru diketahui pada awal tahun 1990.CYP2D6 pada manusia diketahui mempunyai substrat yang cukup bervariasai meliputi obat yang bereaksi pada system kordiovaskular seperti antiarithmia (propafenol,enkainid) dan antidepresi ( debrisoquin,guanoksan),psiskotropika seperti neuroleptik ( perfenazil,tioridazin ) dan antidepresansia (nortriptilen,klomipramin) serta derivate morfin ( kodein,dekstrometorfan ) (Cholerton et al.1992 ).isozim CYP2E1 disamping terlibat dalam metabolisme parasetamol mempunyai substrat yang umumnya termasuk molekul-molekul kecil seperti etanol,aseton dan klorofom.CYP1A1 dikenal lebih spesifik terhadap substrat hidrokarbon aromatic sedangkan CYP1A2 disamping menkatalis metabolisme hidrokarbon aromatic juga mengkatalis obab-obat lain seperti parasetamol.Dengan demikian isozim-isozim tersebut memiliki sifat spesifik terhadap substrat tertentu juga menunjukan relativitas silang dengan beberapa substrat lainnya.Demikian pula distribusi realif isozim-isozim tersebut menunjukan perbedaan antar spesies maupun antar organ.

Sitokrom merupakan protein pemindah elektron yang mengandung heme sebagai gugus prostetik. Sitokrom adalah jenis protein pentransfer yang mengandung gugus heme yang atom besinya berisolasi antara Fe 3+ dengan Fe2+. Berbagai sitokrom yang ditemukan didalam rantai respirasi antara lain sitokrom aa3/oksidase, b5, c, sitokrom P450. Sitokrom yang bertahun-tahun lalu dikenal sebagai  sel pigmen yang berisi Fe-porfirin. Sitokrom menggunakan pasangan Fe3 / Fe2 dan biasanya enam koordinat, dengan dua ikatan aksial yang kuat untuk donor asam amino, dan Fe biasanya berputar rendah di kedua negara oksidasi. Hal ini bertentangan dengan ligan mengikat Fe-porfirin protein seperti hemoglobin, untuk situs koordinasi keenam adalah baik kosong atau diduduki oleh molekul H2O.

      Berperan dalam transfer electron. Rantai transpor elektron adalah tahapan terakhir dari reaksi respirasi aerob. Transpor elektron sering disebut juga sistem rantai respirasi atau sistem oksidasi terminal. Transpor elektron berlangsung pada krista (membran dalam) dalam mitokondria. Molekul yang berperan penting dalam reaksi ini adalah NADH dan FADH₂, yang dihasilkan pada reaksi glikolisis, dekarboksilasi oksidatif, dan siklus Krebs. Selain itu, molekul lain yang juga berperan adalah molekul oksigen, koenzim Q (Ubiquinone), sitokrom b, sitokrom c, dan sitokrom a. 

      Pertama-tama, NADH dan FADH2 mengalami oksidasi, dan elektron berenergi tinggi yang berasal dari reaksi oksidasi ini ditransfer ke koenzim Q. Energi yang dihasilkan ketika NADH dan FADH2 melepaskan elektronnya cukup besar untuk menyatukan ADP dan fosfat anorganik menjadi ATP. Kemudian koenzim Q dioksidasi oleh sitokrom b. Selain melepaskan elektron, koenzim Q juga melepaskan 2 ion H⁺. Setelah itu sitokrom b dioksidasi oleh sitokrom c. Energi yang dihasilkan dari proses oksidasi sitokrom b oleh sitokrom c juga menghasilkan cukup energi untuk menyatukan ADP dan fosfat anorganik menjadi ATP. Kemudian sitokrom c mereduksi sitokrom a, dan ini merupakan akhir dari rantai transpor elektron. Sitokrom a ini kemudian akan dioksidasi oleh sebuah atom oksigen, yang merupakan zat yang paling elektronegatif dalam rantai tersebut, dan merupakan akseptor terakhir elektron. Setelah menerima elektron dari sitokrom a, oksigen ini kemudian bergabung dengan ion H⁺ yang dihasilkan dari oksidasi koenzim Q oleh sitokrom b membentuk air (H₂O). Oksidasi yang terakhir ini lagi-lagi menghasilkan energi yang cukup besar untuk dapat menyatukan ADP dan gugus fosfat organik menjadi ATP. Jadi, secara keseluruhan ada tiga tempat pada transpor elektron yang menghasilkan ATP.

Beberapa sifat sitokrom P450 antara lain :

1.      Terlibat dalam metabolisme xenobiotik fase I(50% dari obat-obatan).

2.      Terlibat dalam metabolisme senyawa endogen(steroid)

3.      Semua sitokrom p450 adalah hemoprotein

4.      Merupakan katalisator (mengkatalisasi 60 tipe reaksi 

5.      Produk hidoksilasinya lebih larut dalam air daripada substratnya.

6.      Pada beberapa keadaan produknya bersifat mutagenic/karsiogenik.

7.      Dan lain-lain.

Fungsi sitokrom P450 secara normal antara lain:

1.      Hidroksilasi /penguraian obat di dalam tubuh.

2.      Mengkatalisis reaksi hidroksilasi steroid (mitokondria)

3.      Sistem ini ditemukan pada jaringan steroiddogenik ( korteks adrenal, testis, ovarium dan plasenta ) serta berhubungan dengan biosistesis hormone steroid dan kolesterol 11 beta dan 18, sistemrenal mengkatalisis 1 alfa dan 24 hidroksilasi senyawa 25 hidroksikolekalsiferol.

4.      Menghidroksilasikan zat-zat senobiotik/melindungi tubuh terhadap kerusakan akibat radikal bebas.

Apabila protein sitokrom P450 tidak berfugsi dengan baik ada beberapa hal yang akan terjadi, yaitu:

1.      Gangguan interaksi obat di dalam tubuh.

2.      Hiperplasi adrenal bawaan bentuk hipertensif ( beta 11 hidroksilase)

3.      Penurunan sistesis kortisol

4.      Rakhitis ( 25 hidroksikolekalsiferol)

5.      Kekurangan pembentukan aldosteron, tetapi tidak ada gangguan sintesis kortisol dan hormone kelamin

6.      Radikal bebas superoksida dapat menyebabkan keracunan oksigen, 

7.      Cidera sel

8.      Kanker

 Penulis :

SISKA NANDA SARI

(Mahasiswi Kimia UMRI) 

DAFTAR PUSTAKA

Ø  Siswandono dan Bambang Soekardjo. Kimia Medisinal, Surabaya : Airlangga University Press, 1995.

Ø  Siswandono dan Bambang Soekardjo. Eds. P. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat , Surabaya : Airlangga University Press, 1998.

Ø  Cholertos.S,Dally,A,K.and Idle,J.R.,1992,the role of individual human cytosromes P450 in drug metabolisme and clinical respon,Trends Pharmacol.Sci,13,433-439.

Ø  Lewis,D.F.W,Ioannides,C.and Parke,D.V.,1998,Cytochromes P450 and spesies differences in xenobiotic metabolism and activation of carcinogen.Enivironmental Health Perspective,106(10),633-641.

Ø  S.U.Sugiyanto.2006.Peran Aktivitas Metabolik Pada Toksisitas Biokimia Xenobiotik.Jogyakarta:Universitas Gajdah Mada