SENYAWA TAXOL

SENYAWA TAXOL

Ø  STRUKTUR KIMIA

Struktur kimia dari senyawa Taxol

Ø  SUMBER

Taxol adalah senyawa kimia diterpenoid tipe taksan yang berasal dari tumbuhan Taxus brevifolia Nutt, famili Taxaceae.

Ø  BIOAKTIVITAS

Taxol dan taxotere merupakan senyawa toxoid yang mempunyai aktivitas antikanker. Istimewanya, keduanya berasal dari pohon Pacific Yew, Taxus brevifolia. Tanaman ini merupakan pohon yang tumbuh lambat dan ditemui di daerah bertanah

lembab dekat aliran sungai dan danau di bagian barat laut Pasifik. Kedua senyawa ini sekarang sedang berlomba untuk memperoleh otorisasi sebagai antinaoplastik.

Taxol dikembangkan oleh Bristol Myers Squibb, sedang Taxotere oleh Rhone Poulenc Rorer. Taxol merupakan anti-neoplastik baru dengan indikasi untuk refractory ovarian

cancer, doxorubicin- resistant breast cancer dan non small cell lung cancer. Senyawa derivat diterpenoid yang merupakan ester dengan cincin taxane ini, diekstrak dari kulit kayu pohon Yew.

            Taxol mempunyai sejarah perkembangan yang panjang walaupun aktivitas antineoplastiknya telah diidentifikasi pada ekstrak kasar kulit kayu pada tahun 1960, namun baru tahun 1971 taxol ditetapkan sebagai bahan antineoplastik. Perkembangan

selanjutnya terhambat kesulitan mengisolasi dalam jumlah besar dan problem formulasi karena sifatnya yang sukar larut. Sesudah semuanya dapat diatasi, kemudian muncul masalah kipersensitivitas. Namun setelah problem ini dapat diatasi, pengujian

berikutnya terus dilanjutkan. Bahkan setelah memperlihatkan aktivitas terhadap refractory ovarian cancer, perkembangan taxol menjadi prioritas utama.

Namun seperti halnya substansi lain yang diekstrak dari bahan alami dengan kandungan kecil, problem yang selalu muncul antara lain pengadaan bahan baku. Apalagi kandungan taxol kira-kira hanya 0,01 ­ 0,03 berat kering phloem. Padahal untuk pengobatan tumor diperlukan kira-kira 2 gram taxol murni. Hal ini jelas akan mempersulit penyediaan taxol dan dikhawatirkan, jika diambil dari alam, maka akan dapat memusnahkan pohon

yew tersebut; apalagi bila diambil tanpa perhitungan. Sebenarnya pohon Taxus yang dapat memproduksi taxol ada 11 spesies. Namun sayangnya pohon ini jumlahnya hanya sedikit dan tumbuh di daerah yang terpencil. Untuk memecahkan masalah

tersebut, sudah banyak penelitian untuk memproduksi dengan cara lain seperti dengan plant tissue culture, skrining mikroorganisme penghasil taxol untuk produksi dengan

fermentasi, pembuatan secara semisintetis dan sebagainya. Senyawa lain yang mempunyai indikasi sebagai antikanker yaitu taxotere. Senyawa ini diperoleh dengan mengekstraksi daun pohon yew dan diharapkan dapat digunakan untuk pengobatan pada pasien yang telah mendapatkan kemoterapi tetapi belum berhasil, yaitu pada ovarian,

breast, kidney, cervix, prostate cancer atau melanoma. Pada tahun 1992, senyawa ini

dilaporkan telah memasuki trial fase 2 di Eropa dan US. Pada trial fase 1, ditetapkan dosis optimum dan toksisitasnya terutama untuk mendapatkan respon klinis pada pasien yang telah resistan terhadap kemoterapi lain terutama untuk solid tumor. Taxotere dikatakan mempunyai keuntungan lebih dibanding taxol, karena ia lebih larut dalam air, sehingga lebih mudah formulasinya. Selain itu dikatakan juga bahwa senyawa

ini lebih poten secara in vitro dan mungkin akan lebih efektif dengan pemberian jumlah kecil.  

Pada bulan Januari 1993, FDA telah menyetujui taxol untuk pengobatan ovarian cancer dan direncanakan dapat tersedia secara komersiil pada tahun 1993. Selain itu taxol; juga memberi harapan sebagai antitumor yang lain seperti breast, head, neck,

lung, colon tumours. Taxol dikatakan merupakan antikanker yang lebih unggul dibanding dengan antikanker lain, karena mempunyai mekanisme memblok pembelahan sel kanker.

Dikatakan bahwa untuk mengobati 12500 pasien diperlukan 25 g taxol murni yaitu kira-kira diekstrak dari 750000 pound kulit pohon kering. Saat ini kulit kayu pohon Pacific Yew merupakan bahan baku resmi yang telah disetujui FDA. Taxol terutama digunakan untuk ovarian cancer. Dalam penelitian memberikan respon 28% dari 28 pasien. Ia juga aktif terhadap platinium-resistant ovarian cancer. Dosis paling rendah yang digunakan dalam penelitian tersebut 135 mg/m2. Penelitian lain melibatkan 192 pasien dengan dosis 135 ­ 300 mg/m2 yang diberikan dengan infus 24 jam setiap 3 minggu. Pasien ini setidaknyapernah mendapatkan satu kali kemoterapi lain. Semua pasien sebelumnya diberi dexametason, suatu antihistamin dan H2 antagonis untuk mencegah

hipersensitivitas. Sedangkan efek samping yang menyertai pemberian taxol antara lain white cell suppression, alergi, septikemi, anemi, thrombositopeni, hipotensi, bradikardi, aritmi, alopecia, emesis, diarea, mukositis, netropeni, peripheral neuropathy. Ada yang menyebutkan bahwa taxol sebaiknya diberikan secara intrapritoneal, karena struktur mo-

lekul, BM besar dan metabolisme hepatik. Taxol mempunyai respon terhadap kanker payudara; pemberian dosis 200 ­ 250 m/m2 selama 24 jam pada 25 wanita penderita kanker payudara metastatik menghasilkan 3 pasien memberikan respon penuh dan 11 memberikan respon 56%, dengan median time 9 bulan. Di samping itu taxol juga dapat

diberikan dalam kombinasi dengan antikanker lain seperti doxorubicin.

Pada kanker paru juga telah dicoba pada 27 pasien dengan advanced non small cell cancer dengan pemberian 2 ­ 6 siklus pada dosis 200 mg/m2 setiap 3 minggu. Pada refractory lymphoma, taxol diberikan 96 jam infus dengan dosis 140 mg/m2.

Namun taxol dinyatakan tidak aktif terhadap cervical, renal, prostatic dan colorectal adenocarcinoma dan mungkin pada pancreatic carcinoma.

Ø  ISOLASI TAXOL

Tahun-tahun terakhir ini senyawa obat yang dihasilkan dari bahan alam telah menjadi perhatian khusus oleh industri farmasi. Sebagai representatifnya dapat dilihat dari pengembangan senyawa taxol, Taxol merupakan senyawa kimia yang pertama kali diisolasi dari tumbuhan Taxus brevifolia. Isolasi dan penentuan struktur senyawa ini dilakukan berdasarkan hasil riset awal dilaboratorium yang menunjukkan bahwa ekstrak dari tumbuhan ini menunjukkan aktivitas melawan sel kanker. Walaupun pengujian bioaktivitas ini telah dilakukan pada awal tahun 1960-an, isolasi dan penentuan struktur kimianya baru berhasil dilakukan pada tahun 1971. Setelah melalui berbagai tahap riset, pada tahun 1980 pengujian secara klinis berhasil dilakukan.Sekitar tahun 1990-an senyawa taxol dan derivatnya taxotere ternyata telah terbukti secara klinis efektif melawan kanker payudara (breast cancer) dan kanker indung telur (ovarian cancer).

            Kulit batang kayu T. brevifolia diekstrak dengan alcohol, dipekatkan dan dipisahkan dengan pelarut air dan kloroform. Ekstrak kloroform kemudian dipisahkan dan dimurnikan melalui kromatografi kolom dengan adsorben yang berbeda, yaitu : florisil, sephadex LH-20 dan silica gel dan selanjutnya direkristalisasi dengan methanol encer untuk mendapatkan Kristal jarum yang berwarna putih.

Ø  SPEKTROSKOPI TAXOL

Data-data : spektrometri massa m/e 853, dengan rumus molekul C47H51NO14 T.L 213-216 ⁰C, [α|D -49 (MeOH) ; UL, (MeOH) 227 nm (29,800) ; 273 (1700); inframerah (nujol) : 3300-3500 (OH, NH) ; 1730 (ester) ; 1710 (keton); (1650) amida.

            Senyawa Taxol dimetanolisis dalam suasana setengah basa pada suh 0 ⁰C menghasilkan metil ester taxol dan senyawa tetraol. Uji keaktifan terhadap hasil metanolisis menunjukkan bahwa metil ester taxol tidak aktif, sedangkan tetraol mempunyai keaktifan sebesar 1/1000 kali keaktifan taxol.