Senyawa Kumarin

Kumarin merupakan metabolit sekunder yang dapat ditemukan pada tumbuh-tumbuhan. Senyawa ini dikenal memiliki aktivitas biologi yang sangat luas, seperti antiinflamasi (Al-Haiza et al., 2005), antikoagulan (Yu et al., 2006), anti-arthritik, antipiretik (Jung and Park, 2009), analgesik (Selvam et al., 2010), antibakteri, herbisida, (Singh et al., 2010), insektisida, antibiotik, antivirus, anti-HIV (Stefanou et al., 2011), antijamur (Al-Amiery et al., 2012), dan antiproliferatif (Zhao et al., 2012a).

Senyawa kumarin dan turunanya juga telah dilaporkan mempunyai potensi sebagai senyawa antitumor dan antikanker (Bronikowska et al., 2012). Dua analog 4-hidroksikumarin dilaporkan memiliki kemampuan dalam menghambat aktivitas enzim human NAD(P)H quinine oxidoreductase-1 (NQ01), yang terekspresi pada beberapa jenis sel tumor. Beberapa analog kumarin juga dilaporkan telah disintesis dan diuji sebagai aktivator caspase dan induser apoptopsis, yang menunjukkan bahwa senyawa tersebut dapat digunakan untuk menginduksi kematian sel dalam berbagai kondisi pada pertumbuhan yang tidak terkontrol (Stefanou et al., 2011). Beberapa turunan kumarin seri hidroksi juga dilaporkan telah disintesis dan dievaluasi aktivitas sitotoksiknya terhadap terhadap sel kanker PANC-1  pankreas manusia dalam kondisi kekurangan nutrisi. Senyawa tersebut berpotensi besar sebagai struktur utama yang menjanjikan untuk pengembangan senyawa baru untuk memerangi kanker pankreas (Devji et al., 2011). Aktivitas biologi yang sangat beragam dan cukup baik dari senyawa tersebut membuat para peneliti tertarik untuk mensintesis berbagai macam analog kumarin dan turunannya.

Senyawa kumarin dapat diperoleh melalui isolasi dari berbagai famili tanaman, seperti Ferula communis dan Ferulla pallid (Stefanou et al., 2011). Akan tetapi, untuk menggali potensi senyawa kumarin diperlukan kumarin dalam jumlah yang cukup dengan variasi struktur yang beragam. Hal tersebut sulit diperoleh melalui isolasi dari bahan alam karena selain membutuhkan biaya yang lebih mahal,  pengerjaannya juga lebih rumit, membutuhkan waktu yang lebih lama dan variasi struktur isolat yang diperoleh juga pasti sangat sedikit. Selain itu, untuk mendapatkan kumarin melalui isolasi juga membutuhkan banyak bahan kimia yang mungkin berbahaya bagi lingkungan dibandingkan dengan melalui sintesis. Oleh karena itu, sintesis menggunakan pendekatan kimia kombinatorial merupakan jalan keluar yang paling tepat bagi pemecahan masalah tersebut.

Aktivitas dari senyawa analog kumarin ditentukan oleh substituen pada cincin piron dan aromatiknya (Jain and Joshi, 2012). 4-hidroksikumarin dilaporkan berpotensi baik dalam aktivitas antikanker dan sangat efektif sebagai antikoagulan (Jung and Park, 2009). Oleh karena itu, dalam hal screaning pendahuluan senyawa antikanker baru yang akan dilakukan pada penelitian ini dimulai dari seri hidroksi kumarin, dihidroksi kumarin, dan trihidroksi kumarin.

Melalui analisis retrosintesis, berbagai analog senyawa hidroksi kumarin dapat disintesis dengan menggunakan starting material berupa variasi turunan hidroksibenzaldehid dan etilasetoasetat melalui reaksi kondensasi Knoevenagel. Reaksi tersebut nantinya dapat dikatalis oleh piperidin (Rashamuse, 2008). Dengan diperolehnya struktur produk yang lebih bervariasi, maka tentunya akan menjadi sangat menarik untuk menggali potensi dari kumarin tersebut melalui uji toksisitas untuk mengetahui seberapa besar potensi senyawa tersebut untuk dapat digunakan sebagai antikanker. 

Kondensasi Knoevenagel

Pada umumnya, reaksi kondensasi Knoevenagel terjadi antara suatu salisildehid tersubstitusi dengan senyawa yang mempunyai metilen teraktivasi dalam kehadiran katalis amina. Kumarin dapat dibuat melalui reaksi Knoevenagel menggunakan 2-hidroksibenzaldehid dan asam malonat dengan irradiasi microwave tanpa menggunakan pelarut dan zeolite HZSM-5 digunakan sebagai katalis (Rashamuse, 2008). 

Selain itu, kumarin juga dapat dibuat dengan mereaksikan salisildehid dan turunannya dengan etilasetat tersubstitusi melalui reaksi Knoevenagel dengan irradiasi microwave. Reaksi ini juga berlangsung tanpa menggunakan pelarut dengan kehadiran piperidin sebagai katalis. Reaksi berlangsung cepat, dan rendemen yang diperoleh banyak (Rashamuse, 2008).