Hubungan Struktur dan Interaksi Obat-Reseptor

Reseptor adalah bagian dari sistem syaraf yang berperan sebagai penerima rangsangan dan sekaligus sebagai pengubah rangsangan yang diterimanya menjadi impuls sensoris, impuls sensoris inilah yang dikirimkan ke sistem saraf pusat. Stimulasi pada suatu reseptor merupakan informasi mengenai terjadinya perubahan dari lingkungan eksternal dan internal tubuh terhadap sistem saraf pusat, selanjutnya sistem saraf pusat akan mengolahnya dan memberikan jawaban berupa pengaturan yang sesuai, sehingga kelestarian hidup tetap terjamin dan terpelihara kelangsungannya. Stimulus merupakan suatu bentuk energi yang banyak ragamnya di alam ini.

Berdasarkan strukturnya, reseptor di bagi menjadi dua yaitu :

-          Reseptor saraf

Merupakan reseptor saraf yang paling sederhana yang hanya berupa ujung dendrite dari suatu sel saraf (tidak memiliki selubung mielin) dapat ditemukan pada reseptor nyeri nosiseptor

-          Reseptor nonsaraf

Merupakan struktur saraf yang lebih rumit dapat ditemukan dalam organ pendengaran vertebrata (berupa sel rambut) dan pada organ penglihatan (berupa sel batang dan kerucut). Reseptor ini merupakan reseptor khusus dan bukan reseptor saraf.

Berdasarkan jenis rangsang yang dapat diterimanya, reseptor dapat dibedakan menjadi enam, yaitu :

-          Kemoreseptor adalah reseptor yang menerima rangsang berupa rangsangan zat kimia

-          Termoreseptor adalah reseptor yang menerima rangsang yang berupa rangsangan suhu

-          Mekanoreseptor adalah reseptor yang menerima rangsang yang berupa rangsangan mekanik

-          Fotoreseptor adalah reseptor yang menerima rangsang yang berupa rangsangan cahaya

-          Megnetoreseptor adalah reseptor yang menerima rangsang yang berupa rangsangan medan magnet

-          Elektroreseptor, reseptor yang menerima rangsang yang berupa rangsangan listrik

Berdasarkan lokasi sumber rangsang yang dapat diterimanya, reseptor dibedakan menjadi dua jenis, yaitu :

-          Interoreseptor merupakan reseptor yang berfungsi untuk menerima rangsang dari dalam tubuh. Contoh interoreseptor ialah kemoreseptor untuk memantau pH, kadar gula dan kadar kalsium dalam cairan tubuh.

-          Eksteroreseptor berfungis untuk menerima rangsang dari lingkungan

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap, yaitu:

a.       Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik. Interaksi ini memerlukan afinitas.

b.      Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respons biologis.

A.         Teori Klasik

Crum, Brown dan Fraser (1869), mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik. Langley (1878), dari studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin, memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan oleh Ehrlich. Ehrlich (1907), memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana tentang interaksi obat-reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixata atau obat tidak dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor.

B.          Teori Pendudukan

Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu sisi reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks. Obat akan berinteraksi dengan reseptor membentuk kompleks obat-reseptor. Clark hanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian dilengkapi oleh Gaddum (1937), yang meninjau dari segi antagonis. Respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat merupakan:

1.      Rangsangan aktivitas (efek agonis)

2.      Pengurangan aktivitas (efek antagonis)

Ariens (1954) dan Stephenson (1956), memodifikasi dan membagi interaksi obat reseptor menjadi dua tahap, yaitu:

1.          Pembentukan kompleks obat-reseptor

2.          Menghasilkan respons biologis

Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.

               Afinitas                             Efikasi

   O + R   ----------> Kompleks O-R  ----------->  Respons biologis

   O + R                 O-R  ----------> Respons (+) : Senyawa agonis           

   O + R                    O-R  ----------> Respons (-) : Senyawa antagonis

C.         Teori Kecepatan

Croxatto dan Huidobro (1956), memberikan postulat bahwa obat hanya efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor. Paton (1961), mengatakan bahwa efek biologis dari obat setara dengan kecepatan ikatan obat-reseptor  dan bukan dari jumlah reseptor yang didudukinya.

               Asosiasi                            Disosiasi

            O + R   Kompleks  O-R  ---------->  Respons biologis

Senyawa dikatakan agonis bila mempunyai kecepatan asosiasi atau sifat mengikat reseptor besar dan disosiasi yang besar.

Senyawa dikatakn antagonis bila mempunyai kecepatan asosiasi sangat besar sedang disosiasi nya sangat kecil.

Senyawa dikatakan agonis parsial bila kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal.

D.         Teori Kesesuaian Terimbas

Menurut Koshland (1958), ikatan enzim (E) dengan substrat (S) dapat menginduksi terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan orientasi gugus-gugus aktif enzim.

    (E) + (S)                  Kompleks E-S -----------> Respons biologis

E.          Teori Ganguan Makromolekul

Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja obat yang disebut teori gangguan makromolekul. Menurut Belleau, interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul protein (reseptor) dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor sebagai berikut:

1.                   Gangguan konformasi spesifik (Specific Conformational Perturbation = SCP)

2.                   Gangguan konformasi tidak spesifik (Non Specific Conformational Perturbation = NSCP.

Obat agonis adalah obat yang mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respons biologis.

Obat antagonis adalah obat yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan  efek pemblokan.

Pada teori ini ikatan hidrofob merupakan faktor penunjang yang penting pada proses pengikatan obat-reseptor.

F.          Teori Pendudukan-Aktivasi

Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979), mengemukakan teori pendudukan-aktivasi dari model dua keadaan yaitu bahwa sebelum berinteraksi dengan obat, reseptor berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda fungsinya, yaitu:

1.      Bentuk teraktifkan (R*) : dapat menunjang efek biologis

2.      Bentuk istirahat (R) : tidak dapat menunjang efek biologis

G.  Konsep Kurir Kedua

Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat dengan sistem adenil siklase. Sebagai contoh katekolamin, glukagon, hormon paratiroid, serotonin dan histamin telah menunjukkan pengaruhnya terhadap kadar siklik-AMP dalam intrasel, tergantung pada hambatan atau rangsangan adenil siklase. Bila rangsangan tersebut meningkatkan kadar siklik-AMP, hormon dianggap sebagai kurir pertama (first messenger), sedang siklik-AMP sebagai kurir kedua (second messenger).

H.    Teori Mekanisme dan Farmakofor sebagai dasar Rancangan Obat

Teori mekanisme dan farmakofor sebagai dasar rancangan obat dapat diilustrasikan oleh obat antihipertensi penghambat kompetitif enzim pengubah angiotensin (Angiotensin-converting enzyme = ACE).