SUSPENSI KERING (REKONSTITUSI)

I. PENDAHULUAN

A. Definisi

·         FI IV hlm. 17 : Suspensi dapat dibagi dalam 2 jenis, yaitu suspensi yang siap digunakan atau yang dikonstitusikan dengan sejumlah air untuk injeksi atau pelarut lain yang sesuai sebelum digunakan. Suspensi tidak boleh diinjeksikan secara intravena dan intratekal.

·         BP 2002 hal. 1181,1884 : Serbuk dan granul untuk larutan dan suspensi oral : Serbuk oral adalah preparat yang mengandung zat padat longgar (loose), partikel kering yang bervariasi dalam derajat kehalusannya. Dapat mengandung satu atau lebih zat aktif, dengan atau tanpa bahan pembantu, dan jika perlu, zat warna yang diizinkan serta zat pemberi rasa. Disuspensikan dalam air atau pembawa lain sebelum diberikan oral.

·         Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hal 318, hlm 326 : Suatu suspensi yang direkonstitusikan adalah campuran sirup dalam keadaan kering yang akan didispersikan dengan air pada saat akan digunakan dan dalam USP tertera sebagai “for oral suspension”. Bentuk suspensi ini digunakan terutama untuk obat yang mempunyai stabilitas terbatas di dalam pelarut air, seperti golongan antibiotika.

B. Alasan Pembuatan Suspensi Kering (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hal 318, hlm 317)

Umumnya, suatu sediaan suspensi kering dibuat karena stabilitas zat aktif di dalam pelarut air terbatas, baik stabilitas kimia atau stabilitas fisik. Umumnya antibiotik mempunyai stabilitas yang terbatas di dalam pelarut air.

C. Persyaratan Sediaan Suspensi Rekonstitusi (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hal 318)

1.         Campuran serbuk/granul haruslah merupakan campuran yang homogen, sehingga konsentrasi/dosis tetap untuk setiap pemberian obat.

2.         Selama rekonstitusi campuran serbuk harus terdispersi secara cepat dan sempurna dalam medium pembawa.

3.         Suspensi yang sudah direkonstitusi harus dengan mudah didispersikan kembali dan dituang oleh pasien untuk memperoleh dosis yang tepat dan serba sama.

4.         Produk akhir haruslah menunjukkan penampilan, rasa, dan aroma yang menarik.

D. Keuntungan Sediaan Suspensi Rekonstitusi (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hal 318, hlm 317; Diktat Tek. Likuid & Semsol, Goeswin 1993, hlm. 89)

Untuk zat aktif yang tidak stabil dalam pembawa air, kestabilan zat aktif dapat dipertahankan karena kontak zat padat dengan medium pendispersi dapat dipersingkat dengan mendispersikan zat padat dalam medium pendispersi pada saat akan digunakan.

E. Beberapa Hal yang Harus Diperhatikan Dalam Pengolahan Campuran Kering (Pharm.Dosage Forms:Disperse System, 1989, Vol 2, hal 318, hlm 325)

1.         Gunakan pengaduk yang efisien. Evaluasi prosesing skala batch pada alat skala pilot. Jadi, bukan menggunakan peralatan laboratorium.

2.         Tentukan waktu pengadukan yang sesuai.

3.         Hindari pengumpulan panas dan kelembaban selama pengadukan.

4.         Batasi variasi suhu dan kelembaban. Umumnya adalah 70^oC dengan RH >40%.

5.      Batch yang sudah selesai diolah harus disimpan terlindung dari kelembaban. Simpan dalam wadah tertutup rapat yang dilengkapi dengan kantong pengering silika gel.

6.      Ambil contoh untuk menguji keseragaman batch. Lakukan pengujian pada bagian atas, tengah, dan bawah dari campuran kering.

Ada masalah potensial akibat terjadinya perubahan sifat aliran dari campuran kering, yaitu dapat menyebabkan demixing, pemisahan dan penyerapan kelembaban selama pengolahan atau pada serbuk yang sudah kering sempurna.

Aliran yang tidak baik atau caking sering terjadi apabila individu partikel bergabung. Penyebabnya antara lain :

-          Tidak stabil terhadap suhu tinggi

-          Muatan permukaan

-          Variasi kelembaban

-          Kristalisasi

-          Pemampatan karena berat serbuk.

Contoh yang tidak baik :

-          Anti foam mengambang pada permukaan, tidak membentuk lapisan tipis.

-          Masa kental Na CMC lengket pada leher botol.

-          Zat warna tidak homogen, terlihat sebagian warna pekat.

F. Jenis Sediaan Suspensi Rekonstitusi (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hal 318, hlm 323-325)

Ada 3 jenis sediaan suspensi rekonstitusi, yaitu :

1. Suspensi rekonstitusi yang berupa campuran serbuk

Formulasi berupa campuran serbuk merupakan cara yang paling mudah dan sederhana. Proses pencampuran dilakukan secara bertahap apabila ada bahan berkhasiat dalam komponen yang berada dalam jumlah kecil. Penting untuk diperhatikan, alat pencampur untuk mendapatkan campuran yang homogen.

Keuntungan formulasi bentuk campuran serbuk :

·           Alat yang dibutuhkan sederhana, hemat energi dan tidak banyak

·           Jarang menimbulkan masalah stabilitas dan kimia karena tidak digunakannya pelarut dan pemanasan saat pembuatan.

·           Dapat dicapai keadaan kelembaban yang sangat rendah

Kerugian formulasi bentuk campuran serbuk :

·           Homogenitas kurang baik. Sulit untuk menjamin distribusi obat yang homogen ke dalam campuran.

·           Kemungkinan adanya ketidakseragaman ukuran partikel.

·           Aliran serbuk kurang baik.

Variasi ukuran partikel yang terlalu banyak berbeda dapat menyebabkan pemisahan dalam bentuk lapisan dengan ukuran berbeda. Aliran yang tidak baik dapat menimbulkan pemisahan.

2. Suspensi rekonstitusi yang digranulasi

Pembuatan dengan cara digranulasi terutama ditujukan untuk memperbaiki sifat aliran serbuk dan pengisian dan mengurangi volume sediaan yang voluminous dalam wadah.

Dengan cara granulasi ini, zat aktif dan bahan-bahan lain dalam keadaan kering dicampur sebelum diinkorporasi atau disuspensikan dalam cairan penggranulasi. Granulasi dilakukan dengan menggunakan air atau larutan pengikat dalam air. Dapat juga digunakan pelarut non-air untuk bahan berkhasiat yang terurai dengan adanya air.

Keuntungan cara granulasi :

a.         Memiliki penampilan yang lebih baik daripada campuran serbuk.

b.         Memiliki sifat aliran yang lebih baik.

c.         Tidak terjadi pemisahan.

d.        Tidak terlalu banyak menimbulkan debu selama pengisian.

Kerugian cara granulasi :

a. Melibatkan proses yang lebih panjang serta dibutuhkan peralatan yang lebih banyak dan butuh energi listrik.

2. Adanya panas dan kontak dengan pelarut dapat menyebabkan terjadinya resiko instabilitas zat akif.

c.       Sulit sekali menghilangkan sesepora cairan penggranul dari bagian dalam granul dimana dengan adanya sisa cairan penggranul kemungkinan dapat menurunkan stabilitas cairan.

d.      Eksipien yang ditambahkan harus stabil terhadap proses granulasi.

e.       Ukuran granul diusahakan sama karena bagian yang halus akan memisah sebagai fines.

3. Suspensi rekonstitusi yang merupakan campuran antara granul dan serbuk

Pada cara ini komponen yang peka terhadap panas seperti zat aktif yang tidak stabil terhadap panas atau flavor dapat ditambahkan sesudah pengeringan granul untuk mencegah pengaruh panas. Pada tahap awal dibuat granul dari beberapa komponen, kemudian dicampur dengan serbuk (fines).

Kerugian dari cara ini :

a.       Meningkatnya resiko tidak homogen.

b.      Untuk menjaga keseragaman, ukuran partikel harus dikendalikan.

Perbandingan Ketiga Jenis Suspensi Rekonstitusi (Pharm.Dosage Forms : Disperse System, 1989, Vol 2, hal 318, hlm 326)

Jenis Suspensi	Keuntungan	Kerugian
Campuran serbuk	Lebih ekonomis; resiko ketidakstabilan lebih rendah.	Terjadi mixing dan segregasi; kehilangan selama proses.
Campuran granul	Penampilan lebih baik; karakteristik aliran lebih baik; segregasi dan debu dapat ditekan.	Harga lebih mahal; efek panas dan cairan penggranulasi pada obat dan eksipien.
Kombinasi    antara serbuk dan granul	Harga lebih murah; dapat menggunakan senyawa yang tidak tahan panas.	Dapat terjadi segregasi campuran yang granular dan non-granular.

II. FORMULA

A.     Formulasi Umum Suspensi Rekonstitusi (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 319)

Aspek formulasi yang harus diperhatikan dalam merancang bentuk sediaan suspensi: ukuran partikel, pemakaian zat pembasah (jika diperlukan), suspensi yang akan dibentuk (flokulasi/deflokulasi)

Kriteria pemilihan komponen didasarkan pada kesesuaian untuk rekonstitusi dan jenis bentuk fisik campuran serbuk yang dibutuhkan.

Di dalam mengembangkan formulasi, bahan yang digunakan sebaiknya seminimal mungkin karena makin banyak bahan akan makin menimbulkan masalah seperti masalah inkompatibilitas akan meningkat dengan makin banyaknya bahan yang dicampurkan.

Oleh karena itu, sedapat mungkin eksipien yang digunakan adalah yang benar-benar dibutuhkan dalam formulasi. Sangat dianjurkan menggunakan eksipien yang dapat berfungsi lebih dari satu macam saja. Semua eksipien harus sesegera mungkin terdispersi pada saat direkonstitusi.

B.     Komponen yang Terdapat Dalam Suspensi Rekonsitusi Terdiri Dari :

1.         Zat aktif

Zat aktif dengan kelarutan yang relatif kecil di dalam fasa pendispersi. Sifat partikel yang harus diperhatikan adalah ukuran partikel dan sifat permukaan padat-cair (hidrofob/hidrofil).

2.      Bahan Pensuspensi (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 320) Bahan ini digunakan untuk memodifikasi viskositas dan menstabilkan zat yang tidak larut dalam medium pendispersi.

Bahan pensuspensi yang digunakan harus mudah terdispersi dan mengembang dengan pengocokan secara manual selama rekonstitusi. Zat pensuspensi yang membutuhkan hidrasi, suhu tinggi atau pengadukan dengan kecepatan tinggi untuk pengembangannya tidak dapat digunakan, misalnya agar, karbomer, meilselulosa. Walaupun metilselulosa dan Al Mg silikat tidak dianjurkan digunakan, tetapi ternyata baik sekali untuk formula cephalexin dan eritromisin etil suksinat.

Bahan pensuspensi yang sering digunakan dalam suspensi rekonstitusi antara lain:

Nama Zat	Muatan Listrik
Akasia CMC Na Iota karagen Mikrokristalin selulosa dengan CMC Na Povidon Propilenglikol alginat Silikon dioksida, koloidal Na starch glycolate Tragakan Xanthan gum	- - - - 0 - 0 - - -

Tragakan akan menghasilkan campuran yang kental dan digunakan untuk mensuspensikan partikel yang tebal. Alginat akan menghasilkan campuran yang kental. Iota karagenan akan menghasilkan dispersi tiksotropik. Tetapi, kelemahan penggunaan ketiga zat tersebut yang merupakan gum alam adalah terjadinya variasi atau perbedaam dalam warna, kekentalan, kekuatan gel, dan kecepatan hidrasi.

3.      Pemanis (Pharm.Dosage Forms : Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 321-322) Obat umumnya pahit dan rasanya tidak enak. Untuk mengatasi hal ini sukrosa selain digunakan sebagai pemanis, berperan pula sebagai peningkat viskositas dan pengencer padat. Sukrosa dapat pula dihaluskan untuk meningkatkan luas permukaan dan dapat pula digunakan sebagai pembawa untuk komponen yang berbentuk cair misalnya minyak atsiri. Pemanis lain yang dapat digunakan: manitol, aspartam, dekstrosa, dan Na sakarin. Aspartam cukup stabil tetapi tidak tahan panas.

4.      Wetting agent (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 322) Wetting agent ini dipakai jika zat aktif bersifat hidrofob. Zat yang hidrofob menolak air, untuk mempermudah pembasahan ditambahkan wetting agent. Wetting agent ini harus efektif pada konsentrasi kecil. Wetting agent yang berlebihan akan mengakibatkan pembentukan busa dan rasa yang tidak menyenangkan. Yang lazim digunakan adalah Tween 80, non ionik, kebanyakan kompatibel dengan eksipien kationik dan anionik dari obat. Konsentrasi yang biasa digunakan adalah <0,1%. Zat lain yang lazim digunakan adalah Na lauril sulfat, anionik, inkompatibel dengan obat kationik.

5.      Dapar (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 322)

Untuk mencapai pH yang optimum dari semua bahan yang ditambahkan. Untuk mengatur stabilitas dan menjaga agar obat tetap berada dalam keadaan tidak larut. Dapar yang lazim digunakan adalah dapar sitrat

6.      Pengawet (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 322)

Pengawet untuk suspensi rekonstitusi terbatas karena kelarutannya rendah pada suhu kamar. Sukrosa pada konsentrasi 60% w/w dapat mencegah pertumbuhan mikroba. Pengawet yang umum digunakan adalah sukrosa, kalium sorbat, natrium benzoat, natrium metil hidroksibenzoat. Natrium benzoat cukup efektif dalam pH asam dimana molekul tidak mengalami ionisasi. Diperlukan untuk mencegah pertumbuhan mikroba, tidak dianjurkan pemakaian asam sorbat dan senayawa paraben.

7.      Flavor (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 323) Digunakan secukupnya untuk meningkatkan penerimaan pasien penting sekali untuk anak­anak. Harus dilihat peraturan Menkes terutama zat yang boleh digunakan.

8.         Pewarna (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 323)

Pewarna digunakan untuk meningkatkan estetika. Penggunaan pewarna ini harus diperhatikan, karena dapat terjadi inkompatibilitas dengan zat lain karena faktor ionik, misalnya FD&C Red No.3 yang merupakan garam dinatrium, merupakan senyawa anionik dan inkompatibel dengan wetting agent kationik.

9.         Anti caking (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 323)

Digunakan amorphous silica gel. Masalah umum yang terjadi dalam pencampuran serbuk adalah aliran yang jelek dan caking, karena terjadi aglomerasi akibat lembab. Sebagai pengering, bahan ini dapat menarik kelembaban dari campuran serbuk kering untuk mempermudah aliran serbuk dan mencegah caking. Selain itu zat ini akan memisahkan partikel tetap kering untuk mencegah penyatuan, juga berfungsi sebagai isolator termal, menghalangi dan mengisolasi kondisi muatan dan secara kimia bersifat inert.

C. Eksipien (Pharm.Dosage Forms :Disperse System, 1989, Vol 2, hlm. 319)

Eksipien yang Biasa Ditambahkan	Eksipien yang Tidak Biasa Ditambahkan
Suspending agent Wetting agent Pemanis Pengawet Flavor Dapar Pewarna	Anticaking Flocculating agent Solid diluent Antibusa Desintegran granul Antioksidan Lubrikan

III. PEMBUATAN SEDIAAN SUSPENSI REKONSTITUSI

A. Prosedur Lengkap Pembuatan Suspensi Rekonstitusi

1. Cara tanpa granulasi :

·           Zat aktif dan eksipien ditimbang sejumlah yang dibutuhkan.

·           Masing-masing zat digerus dan dicampurkan sampai homogen.

·           Botol ditara sesuai volume yang akan dibuat dan dikeringkan.

·           Masing-masing zat digerus kemudian dicampurkan, campuran sediaan ditimbang dan dimasukkan ke dalam botol yang sudah ditara dan dikocok sampai homogen.

·           Air ditambahkan sampai volume yang sudah ditentukan (bila langsung direkonstitusi).

·           Hitung waktu rekonstitusi.

2. Cara granulasi :

·           Masing-masing zat ditimbang sejumlah yang dibutuhkan.

·           Botol ditara sesuai dengan volume yang akan dibuat dan dikeringkan.

·           Masing-masing zat dihaluskan.

·           Masa granulasi dibuat dengan mencampurkan zat aktif, pemanis, pewarna, pengawet, pengikat kemudian ditambahkan pelarut untuk membuat granul sedikit demi sedikit dengan pipet sampai terbentuk masa yang dapat dikepal.

·           Masa granulasi diayak lalu dikeringkan sampai kadar air kurang dari 2%.

·           Ke dalam masa granul yang telah dikeringkan ditambahkan fines (zat aktif dan atau suspending agent).

·           Bila diperlukan pembasah untuk zat yang hidrofob, maka ditambahkan zat pembasah dengan jalan disemprotkan ke dalam masa granul.

·           Campuran masa granul dan fines ditimbang dan dimasukkan ke dalam botol yang telah ditara, ditambahkan air sampai volume yang sudah ditentukan (jika langsung direkonstitusi).

·           Hitung waktu rekonstitusi.

 

EVALUASI SEDIAAN SUSPENSI REKONSTITUSI

A. Evaluasi Fisika

1.         Organoleptik

Dilakukan pengamatan terhadap warna (intensitas warna), bau (terjadinya perubahan bau), rasa (perubahan mouthfeel).

2.         Penentuan volume sedimentasi

3.         Penentuan waktu rekonstitusi

4.         Penentuan viskositas dan sifat aliran

5.         Penentuan homogenitas

6.         Penentuan pH

7.         Penetapan kadar air

8.         Ukuran partikel & distribusi ukuran partikel zat yang terdispersi

9.         Berat jenis sediaan

10.     Penentuan volume terpindahkan

B. Evaluasi Kimia

1.         Penetapan kadar (dalam monografi zat aktif masing-masing)

2.         Identifikasi (dalam monografi zat aktif masing-masing)

C. Evaluasi Biologi

1.         Penetapan potensi antibiotika(FI IV <131>, hal 891-899)

2.         Pengujian efektivitas pengawet antimikroba <61>(FI IV hal 854)