RESEPTOR YANG BERKAITAN DENGAN G-PROTEIN

G-Protein berada pada membran sel dan memediasi fungsi G-Protein linked receptors (GPCRs). G-Protein merupakan heterotrimeric karena terdiri dari tiga subunit yang berbeda. Subunit-subunit tersebut adalah α, β, γ. Subunit α merupakan komponen enzimatik. Subunit ini mengikat GTP dan menghidrolisisnya menjadi GDP. Subunit β dan γ tetap berikatan satu sama lain dan berasosiasi dengan subunit α saat berikatan dengan GDP.

Tipe G-Protein linked receptors ini berupa protein membran yang bekerjasama dengan protein G dan protein lainnya, biasanya sebuah enzim (atau disebut juga efektor). Jika tidak ada molekul sinyal ekstraseluler spesifik untuk reseptor, protein berada dalam keadaan tidak aktif. Protein G inaktif memiliki satu molekul GDP yang terikat padanya. Jika molekul sinyal terikat pada reseptor à reseptor akan berubah bentuk sehingga reseptor ini mengikat dan mengaktifkan G-Protein. Satu molekul GTP menggantikan GDP pada protein G. Protein G aktif mengikat dan mengaktifkan enzim dan memicu langkah selanjutnya dalam jalur dan menghasilkan respon sel. Protein G kemudian mengkatalis hidrolisis GTP dan melepaskannya dari enzim, sehingga siap digunakan kembali.

      MACAM PROTEIN G

1)      Gs (stimulatory G protein), bekerja mengaktifkan enzim adenilat siklase

2)      Gi (inhibitory G protein), bekerja menghambat enzim adenilat siklase

3)      Gq, bekerja mengaktifkan fosfolipase pada jalur fosfolipase

      AKTIVASI

1)      Melalui jalur adenilat siklase

Proses : ligan berikatan dengan GPCRà dimulailah proses signaling yang diawali dengan perubahan konformasi reseptor, dimana subunit Gα akan melepaskan GDP dan akan mengikat GTP (pertukaran GDP-GTP)à konformasi subunit Gα. Subunit Gα yang terikat GTP kemudian terdisosiasi dari subunit βγ menjadi subunit yang aktif, yang akan mengaktifkan adenilat siklaseàmemproduksi cAMPà mengaktifkan PKA yang akan mengkatalisis fosforilasi berbagai protein targetnya dan menimbulkan aktivitas.

2)      Melalui jalur fosfolipase

Proses : aktivasi jalur ini terjadi bila reseptor tergandeng protein Gq. Peristiwa molekuler yang mengawali aktivasi melalui jalur ini sampai terbentuknya subunit α yang aktif adalah sama dengan pada jalur adenilat siklase, tapi pada jalur ini subunit α yang aktif akan mengaktivasi enzim fosfolipase C.

      PENGHENTIAN SIGNAL

Ga menghidrolisis GTP menjadi GDP + Pi à dengan terikat pada GDP maka Gα akan kembali berikatan dengan kompleks βγà aktivasi AC terhenti à cAMP dihidrolisis menjadi AMP oleh enzim fosfodiesterase

b.      RESEPTOR ADENOSIN

1)      Definisi

Reseptor adenosin merupakan salah satu jenis reseptor yang tergandeng dengan protein G dengan adenosin sebagai ligannya.

2)      Klasifikasi, keterikatan dengan protein-G, efek yang akan ditimbulkan, agonis serta antagonisnya dapat dilihat pada tabel berikut :

Adenosine receptors
Receptor	Gene	Mechanism [1]	Effects	Agonists	Antagonists
A1	ADORA1	Gi/o → cAMP↑/↓ Inhibition ↓ vesicle release Bronchoconstriction	decrease heart rate	N6-Cyclopentyladenosine Adenosine CCPA 2'-MeCCPA GR 79236 SDZ WAG 994	Caffeine theophyllin 8-Cyclopentyl-1,3-dimethylxanthine (CPX) 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (DPCPX) 8-Phenyl-1,3-dipropylxanthine PSB 36
A2A	ADORA2A	Gs → cAMP↑	coronary artery vasodilatation Decreased dopaminergic activity in CNS	ATL-146e CGS-21680 Regadenoson Adenosine	Caffeine theophyllin istradefylline SCH-58261 SCH-442,416 ZM-241,385
A2B	ADORA2B	Gs → cAMP↑ Also recently discovered A2B has Gq → DAG and IP3 → Release calcium → activate calmodulin → activate myosin light chain kinase → phosphrylate myosin light chain → myosin light chain plus actin → bronchoconstriction[citation needed]	·   bronchospasm	5'-N-ethylcarboxamidoadenosine BAY 60–6583 Adenosine LUF-5835 LUF-5845	theophyllin Caffeine CVT-6883 MRS-1706 MRS-1754 PSB-603 PSB-0788 PSB-1115
A3	ADORA3	Gi/o → ↓cAMP	Cardiac muscle relaxation Smooth muscle contraction cardioprotective in cardiac ischemia inhibition of neutrophil degranulation	2-(1-Hexynyl)-N-methyladenosine CF-101 (IB-MECA) Adenosine 2-Cl-IB-MECA CP-532,903 MRS-3558	theophyllin Caffeine MRS-1191 MRS-1220 MRS-1334 MRS-1523 MRS-3777 MRE3008F20 PSB-10 PSB-11 VUF-5574

Keterangan :

ü  Reseptor A2A dan A2B berpasangan dengan Gs yang memediasi stimulasi adenilat siklase

Pada A2A :

è Akan menyebabkan arteri coroner mengalami vasodilatasi dan menurunnya aktivitas dopaminergik pada CNS

Pada A2B :

è Akan menyebabkan bronkospasme

 ü  Reseptor A1 dan A3 berpasangan dengan G_i yang menghambat aktivitas adenilat siklase.

Pada A1 :

è Akan menyebabkan bronkokontriksi sehingga menurun laju jantung

Pada A3 :

è Akan menyebabkan relaksasi otot jantung, kontraksi otot halus dan perlindungan jantung pada kasus cardio iskemik