Permasalahan yang mungkin timbul adalah berkenaan
dengan bagaimana cara membuat sediaan yang baik dan sesuai dengan tujuan
penggunaannya.
Untuk membuat sediaan yang baik diperlukan data
preformulasi yang meliputi stabilitas, organoleptik, sifat fisikokimia, dan
data-data lain yang menunjang sehingga dapat diperkirakan bahan baku yang cocok
untuk terbentuknya suatu sediaan yang baik dan tercapainya tujuan penggunaan.
Adapun masalah-masalah yang mungkin terjadi :
1. OTT zat aktif (meleleh, berubah warna,
terurai, dan sebagainya).
2.
Stabilitas zat aktif :
a.
Untuk zat yang rusak oleh adanya air, dibuat dengan metode pembuatan tablet
yang tidak menggunakan air dan perlu diperhatikan pelarut yang digunakan untuk
granulasi.
b.
Untuk zat yang mudah teroksidasi dengan pemanasan dan sinar UV, digunakan
metode pembuatan tablet yang tidak memakai pemanasan dan sinar UV dalam
prosesnya.
c.
Untuk zat yang higroskopis, jangan
menggunakan metode granulasi basah memakai mucilago amyli karena massa cetak
yang terjadi sulit untuk dikeringkan. Hal ini dapat diatasi dengan
penambahan adsorben seperti Aerosol < 3%.
d. Untuk zat
yang tidak tahan air dan pemanasan dapat digunakan metode pembuatan tablet
dengan cara kempa langsung atau granulasi kering
·
Untuk zat dengan jumlah kecil
(jumlah fines <30%) dapat dibuat dengan KL
·
Untuk zat dengan jumlah besar
(jumlah fines >30%) dapat dibuat dengan GK.
3.
Pemilihan bahan pembantu yang cocok
Untuk
penentuan eksipien perlu diperhatikan OTT dengan zat aktif. Di samping itu,
bahan pembantu yang digunakan harus mempunyai titik leleh yang cukup tinggi
sehingga pada pencetakan tidak meleleh.
4. Jumlah
fines total
Jumlah fines yang ditambahkan pada masa cetak maksimal 30%,
idealnya 15%. Jika lebih besar akan menyusahkan pada pencetakan tablet.
5. Perbandingan
bobot jenis zat aktif dengan pembawa (jika terlalu jauh hendaknya jumlah fine
sesedikit mungkin)
6.
Konsentrasi Mg stearat sebagai lubrikan maksimal 2%. Jika terlalu besar akan
terjadi laminating.
7.
Penggunaan mucilago amyli sebagai pengikat pada proses pembuatan tablet akan
mempersulit disolusi zat aktif dari dalam granul karena mucilago amyli yang
sudah kering sulit ditembus air. Untuk mengatasinya, perlu ditambah pembasah
(Tween 80 0.05%-0.15%) sehingga tablet mempunyai waktu hancur lebih baik.
8. Pada
penggunaan PVP sebagai pengikat, PVP sebaiknya dilarutkan dalam alkohol 95%.
Tetapi pada tahap awal, volume alkohol yang digunakan tidak diketahui sehingga
dapat diberikan sebagai serbuk.
9.
Penggunaan amylum yang terlalu banyak (maksimal 30%) menyebabkan tablet tidak
dapat dicetak karena kompresibilitasnya sangat jelek.
10. Amylum yang digunakan
sebagai penghancur luar haruslah amylum kering karena dengan adanya air akan
menurunkan kemampuannya sebagai penghancur. Pengeringan amylum dilakukan pada suhu 70 °C karena pada suhu
ini tidak terjadi gelatinasi dari amylum.
11. Pada pembuatan tablet dengan
metode KL, sebagai pembawa dapat digunakan kombinasi Avicel dengan Primogel
atau Avicel dan Starch 1500 dengan perbandingan 7:3 (penelitan Aliyah) atau
3:1. Karena Avicel memiliki kompresibilitas yang baik tapi alirannya kurang
baik, maka untuk memperbaiki alirannya dapat digunakan Primogel atau Starch
1500.
12. Untuk mengatasi kekeringan
granul akibat pengeringan yang tidak terkontrol maka perlu penambahan humektan
yaitu gliserin atau propilen glikol 1 – 4% dihitung terhadap
mucilago.
Gliserin ditambahkan
pada mucilago (pengikat) untuk mempermudah homogenitas gliserin pada tablet,
sama halnya dengan penambahan Tween untuk zat aktif hidrofob pada mucilago.
Penambahan gliserin
dan Tween adalah untuk tujuan:
-
Gliserin :
dikhawatirkan pada waktu pengeringan air hilang/menguap semua
-
Tween : dikhawatirkan komposisi yang digunakan menolak air, sehingga
perlu penambahan Tween agar tablet tidak pecah.
Jumlah Tween yang
tepat tergantung pada:
· Jumlah zat aktif
· Jumlah bahan pembantu
yang digunakan
13.
Jumlah aerosil yang ditambahkan tidak boleh lebih dari 3% karena aerosil
bersifat voluminous dan menyerap air sehingga tablet dapat
membatu yang menyebabkan waktu hancur lebih lama.
14. Bila bobot tablet terlalu tinggi
dan bervariasi
Kemungkinan disebabkan oleh:
· Distribusi pada hoover
yang disebabkan proses getaran. Sehingga yang kecil terdesak, granul yang besar
akan keluar lebih dahulu, karena ada proses pemampatan. Oleh karena itu perlu
diusahakan ukuran granul yang seragam.
· Aliran granul yang
kurang baik
·
Distribusi partikel tidak
normal, karena bobot jenis berbeda jauh, sehingga aliran jelek.
·
Lubrikan kurang sehingga
alirannya jelek.
15.
Jika zat aktif larut air:
· Jangan menggranulasi
dengan air
·
Sebagai pengikat, gunakan
pelarut yang tidak melarutkan massa tablet.
Ketentuan : misalkan digunakan pelarut X, boleh
saja ada zat yang larut dalam pelarut X yang digunakan sebagai pelarut
pengikat, tetapi maksimal 30%.
Permasalahan-Permasalahan Khusus
1. Campuran
Eutektik
Timbang kedua zat aktif secara proporsional,
masukan dalam mortir dan digerus. Bila meleleh berarti eutektik.
Cara lain adalah setelah dicampur kedua zat aktif
tambahakan musilago pakai air, bila tidak kering berarti eutektik, atau
musilago diganti dengan PVP alkohol.
2. Pembuatan
tablet Etambutol
Harus disalut dengan pahan penyalut yang larut
alkohol larut asam lemak tetapi tidak larut air, lebih baik disalut dengan
Cetosel. Etambutol jika digranulasi dengan PVP/alkohol akan semakin melengket.
Jadi cetak langsung atau granulasi kering/slugging. Dengan slugging, kekompakan
akan turun, friabilitas menjadi tinggi. Teknik penambahan PVP : tambahkan dulu
PVP kedalam massa cetak sampai homogen lalu ditambahkan alkohol sehingga
jumlahnya tepat.
3. Vitamin
C
Jangan gunakan Avicel, ini mempercepat oksidasi
vitamin C. Bisa digunakan PVP tapi jelek. Pakai musilago dalam ruang hampa
udara/bisa juga dipakai Cetosel dalam alkohol/eksplotab/starch. Jangan
digunakan dengan granulasi basah karena waktu hancurnya akan jelek.
Yang baik gunakan Avicel adalah selama tidak OTT
dengan zat aktif. Avicel dapat digunakan untuk cetak langsung, atau juga
granulasi basah tetapi sebagai pengisi. Jika Avicel tidak larut air dapat
bertindak sebagai fasa luar dan fasa dalam. Jika Avicel sebagai fasa luar,
amilum kering dihilangkan sehingga komposisi FL :
R/
Avicel
6%
Talk
1% (dikurangi)
Mg Stearat 1%
Demikian juga jika digunakan Aerosil sebagai fasa
luar, talk dikurangi karena telah berfungsi juga sebagai glidan.
4. Starch
Starch yang baik
jumlahnya 30%, jika zat jumlahnya tinggi bila ditambah Starch 1500 30% maka
bobot tablet akan semakin besar sedangkan yang harus ditambahkan adalah
lubrikan, pelincir, maka starch ditambahkan kurang dari 30% yang membuat aliran
menjadi jelek. Untuk mengatasi hal
ini, gunakan Avicel yang dapat bertindak sebagai pengisi juga penghancur.
Kombinasi Starch 1500 dan Eksplotab baik
untuk pembuatan tablet secara cetak langsung sebagai penghancur, jangan
digunakan sebagai pengisi.
5. Pembuatan
Granulasi Kering
ARC 591 jangan memakai alkohol yang mengandung air
(pakai alkohol yang tidak berair). Jika mengandung air sulit
direkonstitusi.
6. Penggunaan
Pharmacot, Etocel, PVP
Hanya untuk zat aktif yang tidak boleh kena air
(karena akan terurai). Kombinasi Starch 1500/Avicel hanya untuk cetak langsung,
jumlah Avicel dikurangi dan Starch-nya 30%. Starch 1500 tidak boleh untuk
granulasi basah sebagai pengisi karena Starch dengan air akan membentuk gel
yang dapat berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat. Tetapi sebagai
penghancur untuk SL dapat digunakan dengan teknik granulasi basah.
7. Penanganan
Ekstrak untuk Tablet
Ekstrak
kental larutkan dulu dalam etanol 70% kemudian dikeringkan dengan SL. Untuk
ekstrak Belladona 1:3.
Masalah
Pada Beberapa Senyawa Aktif
·
Papaverin HCl, jika digunakan
air dapat larut maka gunakan pelarut yang tidak melarutkan zat tersebut.
·
Zat hidrofob seperti
Fenilbutazon, Vioform, Parasetamol, Ester Kloramfenikol dapat dilakukan
penambahan Tween 80 0,01% bobot tablet atau saponin 5% bobot tablet
(ditambahkan mucilago amyli sebanyak 0,03%)
·
Diazepam, jika dibuat granul
akan kasar, oleh karena itu dapat dihaluskan terlebih dahulu.
·
Untuk vitamin C dan
Parasetamol, gunakan pelarut non air, keringkan dengan dehumidifier.
·
Fe mempunyai bobot jenis yang
tinggi, maka gunakan pengikat PVP dalam alkohol karena jika digunakan air akan
terjadi oksidasi Fe2+ menjadi Fe3+.
·
Untuk vitamin B12, gerus 1 g
+ etanol + SL (99 g), keringkan jika minta dispensasi bahwa tidak ada yang
hilang selama proses berarti 100 g sebanding dengan 1 g vitamin B12.
Selain itu, vitamin B12 terikat sangat kuat dengan
mucilago amyli sehingga waktu hancurnya lama. Avicel dengan mucilago amyli
membentuk adonan lengket yang sukar digranulasi. Kadarnya sangat kecil,
perlu diajukan uji keseragaman kandungan.
·
Penisilin VK terbaik dibuat
dengan cara slugging
·
Mg(OH)3 + alukol
terbaik digunakan cetak langsung, dapat granulasi basah menggunakan PVP dalam
alkohol, jika menggunakan mucilago amyli, kapasitas penetralan dapat turun.
·
Alukol berat jenis tinggi
untuk tablet (aliran baik), berat jenis rendah dapat digunakan untuk suspensi,
tablet kunyah, voluminous.
·
Etambutol, tablet cepat
basah. Granulasi dengan alkohol atau disalut atau ditambahkan etambutol sebagai
fines.
·
Alukol + ekstrak Belladona,
gunakan SL sebagai pengisi. Karena ekstraknya pahit, jarang untuk obat kunyah.
Bila dibuat obat kunyah maka tambahkan asam siklamat dan sakarin untuk
mengatasi rasa pahit. Alukol dengan antasid lain, OTT terhadap CMC. Perlu
dilakukan uji penetralan terhadap bahan baku dan tablet (minta dispensasi).
·
Untuk garam-garam Kalsium, Ca
Pantotenat dan lainnya tidak dapat memakai mucilago amyli sebagai pengikat
sebab akan terbentuk massa seperti lem.
·
Mg-stearat dan Eksplotab,
bila zat aktif bersifat asam, jangan menggunakan Mg stearat dan Eksplotab,
ganti saja Mg-stearat dengan asam stearat.
·
Antibiotika, terutama yang
tidak tahan pemanasan, dilakukan dengan slugging atau dehumidifier (dengan alkohol + air) disedot pada suhu
30 °C tetapi hasilnya kurang baik, sebab potensi akan
menurun karena kontak dengan air.
·
Ekstrak untuk tablet, ekstrak
kental dilarutkan dulu dalam etanol 70%, baru dikeringkan dengan SL. Ekstrak
Belladona 1:3 artinya dalam 3 bagian ada 1 bagian. Contohnya jika diinginkan 20
mL ekstrak Belladona maka yang diambil adalah 60 mL, digerus halus dan
dicampurkan dengan pengisi sedikit demi sedikit.
·
Untuk zat-zat berkhasiat yang
sangat pahit seperti Kloramfenikol harus disalut (dispensasi). Kloramfenikol
palmitat tidak bisa dibuat tablet karena masih ada sisa asam palmitat yang
menyebabkan tablet mudah pecah karena sukar diikat.
·
INH dan PAS tidak dapat
dibuat kombinasi dalam tablet karena PAS diabsorbsi di usus tidak boleh
terdisolusi di lambung (?).
Catatan
Lain
1. Fines
Maksimum 30% dari bobot tablet termasuk Fase Luar
(FL) jika lebih dapat terjadi capping. Jumlah yang berbeda, distribusi berbeda
dapat diatasi dengan hoover
yang tidak bergetar dan
atau adanya pengaduk.
2. Eksplotab
Tidak tahan asam, hanya untuk penghancur luar, tidak bisa untuk granulasi
basah, digunakan 3-5%, maksimum 25%.
3. Starch
1500
Pengisi
tablet untuk cetak langsung. Jika ada air akan menjadi gel sehingga zat aktif
terhambat, daya mengembang kurang sehingga waktu hancur menjadi jelek. Pengisi
tablet tidak lebih dari 30%.
4. Avicel
pH 101,102,103 baik untuk tablet cetak langsung
5.
Jika jumlah zat aktif kecil dan berbentuk hablur, resiko ketidakseragaman
kandungan zat aktif besar jika dibuat secara cetak langsung, karena kurang homogen.
6. Untuk
cetak langsung gunakan zat aktif yang halus dengan aliran baik.
7. Jika
basis kasar dan zat aktif halus, maka distribusi menjadi tidak merata karena
terjadi distribusi ukuran partikel yang tidak merata, terutama saat pencetakan,
akibat getaran.
8.
Vitamin B12 untuk cetak langsung
harus dihaluskan terlebih dahulu. Gunakan pengisi manitol, bukan dengan
SL.
9. Untuk
antibiotika, pilih pengikat yang tidak mengubah potensi.
10. Mekanisme umum hancurnya tablet
adalah pembasahan, penetrasi air, pengembangan, dan hancur. Untuk cetak
langsung, jika kecepatan aliran masa cetak 1,5 g/dt atau lebih sudah cukup
baik.
11. Jika zat aktif 200 mg per
tablet, siap-siap untuk dibuat secara cetak langsung.
12. Dalam evaluasi waktu hancur tablet,
tinjau mekanisme waktu hancur, surfaktan, desintegrator lebih baik yang
hidrofob.
13.
PVP mudah ditembus air.
14.
Ac di sol 3% sebagai penghancur luar untuk memperbaiki waktu hancur.
Granulasi dibuat terpisah dengan pertimbangan
jumlah granul sama banyak, distribusi granul sama di mana perbandingan granul A
dan B sama, kelemahan distribusi tidak selalu sama.
15. Ukuran (mesh) 18-20;
20-22; yang biasa 16-16
Jika granul
pengikatnya lemah, gunakan pengayak dengan ukuran mesh sama
16. Zat aktif dengan bobot jenis tinggi (umumnya BJ
zat anorganik), granulasi seperti biasa, FL sekecil mungkin.
17. CaCO3 dapat digunakan
sebagai penghancur di dalam lambung yang akan menyerap asam lambung dan berubah
menjadi CO2.
Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet
Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet secara
umum, seperti :
·
Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan
bagian atas/bawah tablet dari badan tablet
·
Laminasi : pemisahan tablet
menjadi dua bagian atau lebih
· Chipping
: keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong
· Cracking
: keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atas-tengah
·
Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet
dan menempel pada permukaan punch
· Sticking
: keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada
adhesi)
·
Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna
pada permukaan tablet tidak merata
Masalah Lain Pada
Pencetakan Tablet Secara Khusus
1. Lengket
pada Cetakan
Manifestasinya :
·
Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan
· Bunyi keras pada mesin
·
Tablet kopak, jelek, sisi
tablet kasar, kadang-kadang hitam
Penyebab :
§ Antiadheren
kurang
§ Lubrikan kurang
atau tidak tepat
Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat
lengket, seharusnya digunakan asam stearat (yang mikronize karena fungsi lubrikan adalah antar partikel sehingga kalau halus akan
terselimuti oleh lubrikan).
§
Kandungan air (aspek kadar
air) tinggi akan menyebabkan penempelan pada die, sedangkan kadar air rendah dapat menyebabkan laminating atau capping.
§
Kemungkinan karena interaksi
kimia atau fisika, contoh interaksi fisika etoksi benzamin dengan kafein,
gliseril guaiakolat dengan prometazin HCl, yaitu terjadinya pelelehan sehingga
adhesivitas tinggi dan akhirnya menjadi lengket.
§
Bahan baku dengan titik leleh
sangat rendah, sehingga kesulitan dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen,
Gliseril guaiakolat, Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol).
Penyelesaian Masalah
:
· Meningkatkan
antiadheren dan lubrikan
· Penggantian lubrikan
yang cocok
· Mengurangi jumlah
granul yang kasar
·
Mengurangi jumlah air tapi
jangan sampai berada di bawah optimum, karena tablet menjadi kurang baik. Jika
sudah diketahui jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan
dengan menambahkan pembasah ke dalam larutan pengikat, yaitu bahan pembantu
yang tidak menguap tapi basah, contoh Propilen glikol atau gliserin.
·
Jika terjadi lengket mungkin
karena punch dan die yang rusak, sebab kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch dan die.
·
Kalau mungkin pencetakan pada
suhu rendah dan humuditas rendah karena khusus untuk bahan aktif dengan titik
leleh rendah atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin
mudah menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat, dimana
asam klavulanat mudah hancur dengan kelembaban dan temperatur yang tinggi. Oleh
karena itu, pembuatannya dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah.
·
Perubahan bahan pengisi,
bahan pengisi dengan titik leleh tinggi dan dapat mengadsorbsi, seperti SiO2
dan aerosil (adsorben). Penambahan aercsil pada tablet akan menyebabkan
penampilan tablet yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur semakin
panjang.
2. Lengket
pada pons
Manifestasi
:
· Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan
tablet melekat pada pons. Penyebab sama dengan tadi
· Kurangnya anti adheren
· Kandungan air tinggi
· Lengket pada pons
Penanggulangannya
sama :
§ Ubah ukuran
granul
§ Tambah adsorben
§ Perbaiki alat
·
Alat dipoles, sehingga
adhesivitas tablet dan pons sangat kecil.
3.
Capping/Laminating
Capping : copot
Laminating : belah
Penyebab :
§
Terjebaknya udara pada tablet
karena granul sangat halus
·
Porositas tinggi, khususnya
pada penggunaan pons yang baru, yaitu dengan adanya udara yang terjebak antara
pons dan die
§
Kekerasan yang terlalu rendah
atau terlalu tinggi (ada yang optimal)
§
Granul yang terlalu kering,
cara : tambahkan dalam pelarut pengikat tambahkan bahan cair dan tidak mudah
menguap
§
Zat pengikat yang kurang
tepat.
§
Pengikat yang jumlahnya
terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil)
Penanggulangannya
·
Pembuatan granul diulang jika
penyebabnya adalah kelebihan atau kekurangan pengikat atau tidak cocok.
·
Tambahkan pengikat kering
seperti gom arab, sorbitol, PVP, sakarin, NHPC, LHPC 21, Metilselulosa dengan
konsistensi tinggi, sehingga meningkatkan kekompakan tablet.
·
Pengurangan ukuran partikel
dari granul, karena spesifikasi ukuran harus sama.
4.
Sumbing atau retak-retak pada permukaan tablet
Manifestasinya
:
Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating, lengket atau kadang-kadang karena pons yang
terlalu dalam.
Penyelesaian :
· Pons dan die
supaya di poles
·
Untuk ukuran granul yang
besar, kurangi partikel granul.
· Diganti pons dan die
· Tambahkan pengikat
kering
5. Keseragaman
bobot (FI III)
Penyebab
pertama :
-
Aliran kurang baik
-
Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian mungkin saja
timbul porositas tinggi, yang tidak dapat menjamin keseragaman bobot karena
adanya distribusi baru pada saat pencetakan.
-
Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin harus terkunci baik
terutama pons bawah karena dapat berubah-ubah sehingga bobot berbeda-beda.
Penyelesaian
masalah :
-
Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran granul,
pengikat, granulasi, perbaikan pencampuran massa cetak.
-
Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet.
-
Kecepatan aliran dapat menyebabkan
bobot tablet yang berbeda-beda. Penyebab kecepatan aliran : kandungan air
tinggi sehingga adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi,
udara terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau
kurang. Jumlah fines meningkat, porositas
meningkat, aliran tidak baik.
Penyebab
kedua : distribusi granul tidak baik.
Penyelesaian Masalah :
-
Kurangi kadar air
-
Pembuatan granul baru sehingga menyebabkan porositas kecil, distribusi granul
optimal sehingga aliran bagus.
6
Keseragaman Kandungan (FI IV hlm.999)
Dilakukan
bila :
· Kadar bahan aktif
dibawah 50 mg
·
Bila perbandingan kadar bahan
aktif dengan bobot tablet lebih kecil dari pada 50%
Penyebab jeleknya
keseragaman kandungan :
· Karena aliran jelek
·
Pencampuran pregranulasi
tidak benar maka tentukan dulu homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik)
·
Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbeda-beda)
·
Kandungan air yang tinggi
sehingga aliran kurang baik
· Kondisi mesin tidak
benar.
Penyelesaian
masalah
·
Perbaikan ukuran granul
meliputi pencampuran, perubahan pengikat, granulasi.
· Kalibrasi mesin.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar