APLIKASI PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN GANGGUAN HATI DAN GINJAL

       I.      PASIEN GANGGUAN HATI

Pasien dengan gejala klinik terjadi kegagalan fungsi hati (secara signifikan terjadi perubahan enzim hati, ascites, ataupun jaundience) biasanya penanganan pengobatannya harus diubah. Obat yang memperparah kondisi pasien harus dihindari.

Gangguan fungsi hati akut merupakan efek samping yang sering terjadi pada proses terapi obat-obatan dan sekarang lebih dari 900 jenis pengobatan, bahan kimia beracun dan juga bahan herbal mengakibatkan kerusakan fungsi hati. Sangat sulit untuk mengetahui obat yang dapat menyebabkan gangguan fungsi hati secara klinis dan tes laboratorium juga tidak spesifik. Dalam rangka meningkatkan diagnosa awal dan pengobatan pada gangguan hati, dapat digunakan data retrospective untuk menganalisis obat-obat yang menjadi penyebab gangguan kerusakan fungsi hati, manifestasi gejala klinis, dan karakteristik patologi pasien dengan DILD (Drugs-Induced Liver Disease) akut (Li, Jiang, & Wang, 2007).

Panduan umum dalam peresepan obat pada gangguan hati

1.      Hindari obat-obat hepatotoksik.

2.      Gunakan obat-obat yang aman untuk ginjal sebagai pilihan.

3.      Monitor efek samping obat untuk obat yang aman untuk hati.

4.      Hindari obat yang meningkatkan resiko pendarahan.

5.      Hindari obat-obat sedatif jika ada resiko ensepalopati hepatika.

6.      Pada kelainan hati sedang dan berat dapat dilakukan pengurangan dosis untuk obat yang dimetabolisme utama di hati atau meningkatkan interval untuk semua obat yang kurang aman untuk hati.

7.      Jika albumin rendah pertimbangkan untuk menurunkan dosis obat yang ikatan proteinnya tinggi.

8.      Obat yang mempengaruhi keseimbangan elektrolit harus digunakan secara hati-hati dan harus dimonitor.

9.      Pada pilihannya gunakan obat lama, obat yang dibuat dengan baik, jika dalam pengalaman penggunaan obat menyebabkan gangguan hati.

10.  Sedapat mungkin gunakan dosis terendah dan tingkatkan kehati-hatian berdasarkan respon efek sampingnya (Wiffen, 2006).

Jika obat-obatan yang secara prinsipnya dieliminasi oleh hati pada pasien kerusakan fungsi hati, ada beberapa pilihan dalam penatalaksanaan dosis obat, yaitu:

·         Mengurangi dosis obat dan interval pemberian obat tetap.

·         Menggunakan dosis normal dan memperlama interval obat

·         Memodifikasi dosis dan interval pemberian obat.

Jika dibandingkan antara pasien dengan fungsi hati normal menerima dosis dan interval dosis yang umum, sedangkan pasien dengan gangguan fungsi hati menerima dosis normal tetapi interval dosis diperpanjang maka akan menunjukan maksimum dan minimum konsentrasi steady-state serum yang sama.

A.    PARAMETER-PARAMETER FUNGSI HATI

1.   Bilirubin

Dalam uji laboratorium, bilirubin diperiksa sebagai bilirubin total dan bilirubin direk. Bilirubin indirek diperhitungkan dari selisih antara bilirubin total dan bilirubin direk dengan persamaan; bilirubin indirek = total bilirubin - bilirubin direk.

Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi temuan laboratorium diantaranya seperti: makan yang mengandung tinggi lemak. Wortel dan ubi jalar dapat meningkatkan kadar bilirubin, hemolisis pada sampel darah dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan, sampel darah yang terpapar sinar matahari atau terang lampu, kandungan pigmen empedunya akan menurun, dan obat-obatan tertentu dapat meningkatkan atau menurunkan kadar bilirubin. Bilirubin dibentuk oleh aktivitas biliverdin reductase pada biliverdin. Bilirubin ketika dioksidasi, maka akan kembali menjadi biliverdin lagi. Siklus ini menunjukkan kemampuan aktivitas antioksidan dari bilirubin.

Di dalam darah, bilirubin memiliki dua bentuk yaitu bilirubin direk yang larut dalam air  dan bilirubin indirek tidak larut dalam air tapi larut lemak. Nilai normal bilirubin berbeda pada setiap literatur.

Nilai normal bilirubin.

Nilai Normal
Total bilirubin	μmol/L	mg/dL
	5.1–17.0	0.3–1.0

 

2.  Waktu Prothrombin (Prothrombin time)

Prothrombin time digunakan untuk menetapkan kemampuan membeku darah pada pengukuran dosis warfarin, gangguan fungsi hati, dan dosis  vitamin K di dalam tubuh.  Range kadar prothrombin time biasanya sekitar 12–18 detik dan range normal untuk INR adalah 0.8–1.2 (Thapa & Walia, 2007).

Nilai rujukan untuk prothrombin time (PT):

Nilai normal
Prothrombin Time (PT)	Laki-laki	Wanita
	9.6-11.8 detik	9.5-11.3  detik

3.      Serum albumin

Serum albumin, sering disebut sebagai albumin. Albumin banyak terdapat pada protein plasma manusia. Albumin penting untuk mengatur tekanan osmotik  yang mana berperan dalam distribusi cairan tubuh antara bagian intravascular dengan jaringan tubuh. Albumin juga berperan dalam membawa  protein dan asam lemak. Albumin merupakan penanda spesifik terhadap fungsi hati, tetapi tidak terlalu berguna dalam kondisi akut (Limdi &  Hyde, 2003).

Nilai rujukan untuk albumin.

Nilai normal
Albumin (Alb)	Dewasa	Anak-anak
	3.8-5.0 g/dL	3.0-5.0  g/dL

 

4.   Asites

Asites merupakan akumulasi cairan lymph pada ruang peritoneal. Asites merupakan salah satu gejala yang tampak pada umumnya dari sirosis. Lebih dari 1,5% pasien sirosis menyebabkan terjadinya asites dalam setiap diagnosa sirosis. Mekanisme perkembangan asites secara pasti belum diketahui (Dipiro, 2005).

Asites memiliki tiga tingkatan:

·       Tingkat  1: ringan, asites hanya dapat dideteksi dengan pemeriksaan ultrasound.

·       Tingkat 2: sedang, terlihat sedikit pembengkakkan abdomen yang simetris.

·       Tingkat  3: berat,  tampak pembengkakkan abdomen yang besar (Moore, Wong, Gines, Bernardi, Ochs, Salerno, Angeli, Porayko, Moreau, Garcia-Tsao, Jimenez, Planas, & Arroyo, 2003)

5.      Ensefalopati Hepatik

Ensefalopati hepatik dikarenakan akumulasi zat-zat beracun pada aliran darah yang normalnya dikeluarkan melalui hati. Ensefalopati sering timbul sebagai gejala dan tanda gangguan hati jaundice (timbulya warna kuning pada kulit dan mata), asites (terakumulasinya cairan pada bagian abdominal), dan peripheral edema (bengkak pada kaki dikarenakan penumpukan cairan pada kulit).

Tingkat keparahan ensefalopati hepatik menurut kriteria West Haven:

·                Tingkat 1 (Ringan): terlalu senang ataupun gelisah; kurangnya konsentrasi

·                Tingkat 2 (Lesu): minimal disorientasi terhadap waktu dan tempat.

·                Tingkat 3 (Pingsan): tapi tetap responsif dengan stimulasi verbal, kebingungan.

·                Tingkat 4 (Koma): tidak responsive

6.     Enzim-enzim Transferase

Perbandingan antara AST dan ALT dapat menjadi tambahan petunjuk pada beberapa gejala penyakit:  ALT>AST terjadi pada gangguan fungsi hati kronis, AST>ALT terjadi pada sirosis hati. Perbandingan AST:ALT yang besar juga sangat berguna, jika >2 mengindikasikan gangguan fungsi hati dikarenakan alkohol, dan bila perbandingannya <1.0 mengisyaratkan gangguan fungsi hati non-alkohol (Limdi &  Hyde, 2003). 

Nilai rujukan untuk SGOT/AST.

Nilai normal
AST (Aspartat aminotransferase)	Laki-laki	Wanita
	8-26 U/L	8-20 U/L

Kondisi yang meningkatkan kadar SGOT/AST:

·                Peningkatan tinggi (> 5 kali nilai normal): kerusakan hepatoseluler akut, infark miokard, kolaps sirkulasi, pankreatitis akut, mononukleosis infeksiosa

·                Peningkatan sedang (3-5 kali nilai normal): obstruksi saluran empedu, aritmia jantung, gagal jantung kongestif, tumor hati (metastasis atau primer), distrophia muscularis

·                Peningkatan ringan (sampai 3 kali normal): perikarditis, sirosis, infark paru, delirium tremeus, cerebrovascular accident (CVA).

Nilai rujukan untuk SGPT/ALT

Nilai normal
ALT (Alanin aminotransferase)	Laki-laki	Wanita
	7-46 U/mL	5-35 U/mL

Kondisi yang meningkatkan kadar SGPT/SGOT adalah:

·           Peningkatan SGOT/SGPT > 20 kali normal: hepatitis viral akut, nekrosis hati (toksisitas obat atau kimia)

·           Peningkatan 3-10 kali normal: infeksi mononuklear, hepatitis kronis aktif, sumbatan empedu ekstra hepatik, sindrom Reye, dan infark miokard (SGOT>SGPT)

·           Peningkatan 1-3 kali normal: pankreatitis, perlemakan hati, sirosis Laennec, sirosis biliaris (Thapa & Walia, 2007).

7.      Gamma-Glutamyl Transferase (GGT)

GGT mempunyai hubungan dengan saluran empedu. Peningkatan secara khas terjadi pada kondisi cholestasis dengan peningkatan juga terjadi pada ALP, tetapi bila jumlah ALP normal, maka mengindikasikan terjadinya induksi enzim metabolit hati (Limdi &  Hyde, 2003).

Kadar normal Gamma-glutamyl transferase (GGT).

Nilai normal
Gamma-glutamyl transferase (GGT)	Laki-laki	Wanita
	10-39 U/mL	6-29U/mL

8.   Alkaline Phosphatase (ALP)

Peningkatan jumlah dari ALP di dalam darah biasanya disebabkan oleh kerusakan fungsi hati atau kerusakan tulang. Jumlah enzim ini dapat meningkat tajam seperti pada kasus tersumbatnya saluran empedu. Peningkatan jumlah yang kecil pada darah dapat terjadi pada kondisi pasien kanker dan sirrosis yang menggunakan obat yang merusak hati serta pada penderita hepatitis.  Kondisi lain yang dapat menyebabkan peningkatan jumlah ALP adalah gangguan pada tulang seperti rheumatoid arthritis dan penyembuhan patah tulang. Anak-anak dan remaja juga memiliki jumlah ALP yang tinggi, hal tersebut dikarenakan tulang masih dalam  tahap pertumbuhan (Limdi &  Hyde, 2003).

Kadar normal alkaline phosphatase (ALP).

Nilai normal
Alkaline phosphatase (ALP)	Laki-laki	Wanita
	98-251 U/L	81-196 U/L

B.  PERHITUNGAN NILAI CHILD-PUGH SCORE

Child-Pugh (kadang-kadang disebut juga Child-Turcotte-Pugh Score) digunakan untuk meramalkan ganguan fungsi hati yang telah kronik, seperti sirosis. Walaupun awalnya digunakan untuk memprediksi kematian selama proses pembedahan, sekarang digunakan untuk menetapkan dugaan awal kondisi fungsi hati.

Ketika memutuskan dosis awal obat yang dieliminasi melalui hati, fungsi hati haruslah diramalkan. Nilai Child-Pugh dapat digunakan sebagai indikator atas kemampuan pasien untuk memetabolisme obat yang dieliminasi pada hati. Nilai Child-Pugh dengan poin 8 – 9 menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat awal (~25%) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (≥60%), dan pada poin 10 atau lebih mengindikasikan penurunan yang signifikan pada pemberian dosis awal (~50%) dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati (Dipiro, 2005).

Penilaiannya berdasarkan  lima pengukuran klinis dari gangguan fungsi hati. Setiap pengukuran diberi nilai 1-3, yang mana nilai 3 mangindikasikan kerusakan yang sangat parah (Bauer, 2008).

Parameter nilai Child-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati: (Bauer, 2008).

Gejala	1 poin	2 poin	3 poin	Satuan
Bilirubin (total)	<2.0	2.0-3.0	>3.0	mg/dl
Serum albumin	>3.5	2.8-3.5	<2.8	g/l
Prothrombin Time	<4	4-6	> 6	detik
Ascites	Tidak ada	Ringan	Berat
Ensefalopati hepatik	Tidak ada	Tingkat I-II (sedang)	Tingkat III-IV (Berat)

Klasifikasi nilai Child-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati (Dipiro,2005).

Point	Kelas	Kemampuan bertahan satu tahun	Kemampuan bertahan dua tahun
< 7	A	100%	85%
7-9	B	81%	57%
10-15	C	45%	35%