PENGGUNAAN LOGAM BISMUT UNTUK PENGOBATAN TUKAK LAMBUNG

Tukak lambung ialah luka pada lapisan dalam dari lambung atau pada usus dua belas jari (duodenum), yaitu permulaan usus kecil. Tukak lambung adalah penyakit yang banyak penderitanya. Di Amerika, sepersepuluh orang Amerika pernah menderita tukak lambung. Penyebab utama dari tukak lambung adalah infeksi oleh bakteri, tapi ada juga sebagian yang disebabkan oleh pemakaian jangka lama obat-obatan yang mengandung NSAID, obat-obatan anti-inflamasi non-steroid, seperti  aspirin dan ibuprofen. Ada juga tukak lambung yang disbabkan tumor ganas di lambung atau di pankreas. Tukak lambung tidak disbabkan oleh makanan pedas atau oleh stress.

Helicobacter pylori (H. pylori) adalah sejenis bakteri. Penelitian beberapa tahun yang lalu menemukan bahwa H. pylori merupakan penyebab hampir semua penyakit tukak lambung, 80% pada tukak dalam lambung dan 90% pada tukak usus duabelas jari.

Infeksi H. pylori tidak otomatis berkemabang menjadik tukak. Di Amerika hampir 20% orang berumur dibawah 40 tahun terinfeksi bakteri ini, dan 50% orang berumur diatas 60 tahun terinfeksi. Namun sebagian besar infeksi ini tidak berkembang menjadi tukak lambung. Kenapa bakteri H. pylori tidak selalau menyebabkan tukak belum diketahui. Mungkin sekali hal itu tergantung pada keadaan orang yang terinfeksi, pada tipe H. pylori yang menjangkitinya, atau faktor-faktor lain yang belum diketahui. Peneliti belum dapat memastikan bagaiman orang tertular oleh H. pylori, tetapi diperkirakan melalui makanan atau air.

H. pylori melemahkan lapisan lendir yang melindungi bagian dalam lambung dan usus duabelasjari, sehingga zat asam menembus sampai ke lapisan yang sensitif dibawahnya. Keduanya, bakteri dan zat asam menggaggu lapisan dalam ini sehingga menyebabkan luka, atau tukak.

H. pylori dapat bertahan hidup di dalam larutan asam lambung karena bakteri itu mengeluarkan semacam enzim yang menetralisir asam. Mekanisme ini memungkinkan bakteri H. pylori dapat menjalar sampai ke balik lapisan pelindung lambung yang berupa lendir itu. Sesampai di sana, dengan bantuknya yang seperti spiral dia dapat membenamkan diri diantara lapisan lendir di dinding lambung.

Tukak lambung yang disebabkan oleh bakteri H. pylori diobati dengan obat-obatan untuk membunuh bakterinya, mengurangi asam lambung, dan melindungi dinding lambung. Untuk membunuh bakteri digunakan antibiotik. Untuk mengurangi asam lambung ada dua macam obat: H₂-blockers dan  proton pump inhibitors.

Kedua obat ini saja, H₂-blockers dan  pompa proton inhibitors sudah beberapa tahun dipakai untuk mengobati tukak lambung. Tetapi kedua obat ini saja tidak akan membunuh bakteri H. pylori dan karenanya tidak dapat menyembuhkan tukak lambung yang disbabkan oleh H. pylori. Bismuth subsalisilat, satu komponen obat Pepto-Bismol, digunakan untuk melindungi dinding lambung dari serangan asam lambung. Zat ini juga membunuh bakteri H. pylori. Jadi pengobatan biasanya mengunakan kombinasi antibiotik, penahan asam, dan pelindung lambung.

Lambung merupakan sebuah organ yang berisi cairan asam, yang menyebabkan sebagian besar mikroorganisme tidak mampu berkolonisasi di sini. Namun penelitian membuktikan bahwa masih cukup banyak spesies bakteri yang dapat memanfaatkan lambung sebagai tempat tinggal mereka. Salah satu di antaranya adalah kuman H. pylori. H. pylori mempunyai sifat khusus, tinggal di bawah lapisan mukus di permukaan epitel atau di mukosa lambung. Bakteri H. pylori ini mempunyai mekanisme resistensi asam, khususnya urease yang akan menguraikan urea menjadi karbon dioksida dan ammonia. Ammonia dapat menetralisir asam hidroklorida dan dengan netralisasi asam di lambung maka bakteri dapat mencapai epitel gaster.  Infeksi H. pylori membutuhkan interaksi yang kompleks dari faktor bakteri dan host. Beberapa peneliti mengidentifikasi protein bakteri yang diperlukan untuk kolonisasi H. pylori pada mukosa lambung, termasuk protein yang aktif dalam pengangkutan organisme ke permukaan  mukosa (misalnya, flagellin, yang disandikan pada gen  flaA dan  flaB). Begitu berada di dalam  mukosa lambung, bakteri memicu hypochlorhydria dengan mekanisme yang tidak diketahui. Enzym urease yang dihasilkan bakteri mengubah lingkungan  untuk mempermudah kolonisasi. Kemudian terjadi perlekatan melalui interaksi antara glycolipid permukaan sel dan adhesin yang spesifik terhadap  H. pylori. Juga ada peranan protein yang disebut  cecropin, yang dihasilkan H. pylori sehingga menghambat pertumbuhan organisme pesaing, dan juga oleh adenosinetriphosphatase tipe P yang membantu mencegah alkalinisasi berlebihan.  Begitu melekat pada mukosa lambung, H. pylori menyebabkan cedera jaringan dengan rangkaian  kejadian yang kompleks yang tergantung pada organisme dan host.  H. pylori, seperti halnya semua bakteri Gram negatif, mempunyai lipopolisakarida di dalam dinding selnya, yang bertindak merusak keutuhan mukosa. Lebih jauh lagi, H. pylori melepaskan beberapa protein patologi yang memicu cedera sel. Sebagai contoh misalnya, protein CagA, yang dihasilkan cytotoxic-associated gene A (cagA), adalah protein yang  sangat immunogenik,  selain itu,  produk protein  vacuolating cytotoxin A gene (vacA) yang kontak dengan epithelium diketahui terkait dengan cedera mukosa.

Selain menyebabkan cedera lokal mukosa lambung, H. pylori mengubah sekresi lambung normal. Banyak studi menunjukkan bahwa pasien yang terinfeksi  H. pylori mengalami peningkatan kadar gastrin serum, yang  pada gilirannya  menyebabkan peningkatan output asam. Kondisi ini menyebabkan atrophy sel-sel parietal yang bertanggung  jawab dalam  memproduksi asam dan sel-sel yang memproduksi gastrin dari antrum yang menstimulasi sekresi asam dan akhirnya menghasilkan achlorhydria. 

Bismuth Dalam Kedokteran

Bismut telah lama berhubungan dengan pengobatan. Penggunaan awal senyawa bismut (bismut subnitrate) dalam pengobatan tampaknya telah digunakan pada  Abad pertengahan. bismuth digunakan sebagai obat pertama kali adalah pada tahun 1786 oleh Louis Odier untuk pengobatan dispepsia. Selama ini, berbagai senyawa bismuth (subnitrate, subgallate, subcitrate, tartrat, subcarbonate dan subsalisilat) telah digunakan untuk mengobati sifilis, hipertensi, infeksi, penyakit kulit dan gangguan pencernaan.

Sejak 1970-an, dua senyawa bismuth paling sering telah digunakan dunia yaitu bismut subsalisilat (Pepto-Bismol®) untuk pencegahan dan pengobatan diare dan dispepsia, dan subcitrate bismut koloid (De-Nol®) yang diluncurkan pada 1976) untuk pengobatan tukak lambung. Yang terakhir ini ranitidin bismuth sitrat (Tritec dan Pylorid) (BPS) telah berhasil digunakan dalam pengobatan baik untuk penyakit tukak lambung dan tukak duodenum. Hal ini dikatakan seefektif Antagonis histamin H2 seperti simetidin.

Potensi protein target obat bismut

Mekanisme kerja obat bismut rumit dan tidak sepenuhnya dipahami. Secara umum dipercaya bahwa obat bismut dibawa ke lendir lambung untuk membentuk pelindung lapisan mungkin sebagai BiOCl dan kompleks bismut sitrat pada lubang tukak. Mereka dapat menghambat Helicobacter pylori dan juga berikatan kuat pada jaringan protein, glikoprotein lendir dan enzim. Studi akumulatif menunjukkan bahwa protein (Peptida) kemungkinan menjadi target potensial dari obat bismut. obat Bismut telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan berbagai protein seperti transferin serum manusia, laktoferin, Serum albumin, dan metallothionein. Pengikatan bismut untuk laktoferin mungkin menghilangkan akuisisi besi H. pylori karena bakteri menggunakan host-spesifik laktoferin untuk akuisisi besi. Tingkat serapan bismut oleh sel tunggal H. pylori juga ditemukan berkorelasi reversibel dengan tingkat besi. Obat bismut juga telah dibuktikan menghambat beberapa enzim dari H. pylori. Ini menghambat aktivitas ragi alkohol dehidrogenase dengan mengganggu situs seng dan mengubah struktur asli enzim. bismut mungkin menargetkan beberapa protein dalam H. pylori  patogen untuk menghambat sintesis enzim penting seperti urease dan hidrogenase atau nikel-mengikat protein, yang penting untuk kelangsungan hidup bakteri.

Mekanisme aksi molekul bismut terhadap H. pylori yaitu:

(1) penghambatan berbagai enzim yang diproduksi oleh H. pylori termasuk urease, katalase dan lipase/fosfolipase;

(2) penghambatan adhesi H. pylori untuk permukaan sel epitel;

(3) menghambat sintesis ATP;

(4) penghambatan protein, sintesis dinding sel dan fungsi membran

Di sisi lain, bismut dapat melindungi jaringan host dari cedera yang berlebihan dengan (1) Cytoprotective dan efek penyembuhan ulkus pada mukosa dan (2) penghambatan sekresi asam lambung.

Urease adalah enzim yang mengandung nikel penting untuk kolonisasi H. pylori dan virulensiyang  mengkatalisis-hydrolysis urea untuk menghasilkan karbamat dan amonia. Sehingga dengan demikian menetralisir lingkungan terdekat suatu bakteri untuk membantu kelangsungan hidup di bawah kondisi asam dari lambung lumen dan mukosa. Bismut kompleks seperti RBC sebagai serta beberapa triarylbismuthanes dapat menghambat aktivitas urease tersebut. Penghambatan jack bean urease oleh senyawa triarylbismuthanes telah menunjukkan kesesuaian dengan mengamati aktivitas antibakteri dari senyawa terhadap H. pylori. Kedua Bi(EDTA) dan Bi(Cys)₃ adalah kompetitif inhibitor dari jack bean urease, sementara RBC adalah non-kompetitif inhibitor. Inhibisi mungkin karena pengikatan bismut ke residu sistein enzim (Cys319 di Klebsiella areogenes dan mungkin Cys592 di jack bean urease) di situs aktif. Kelangsungan hidup H. pylori membutuhkan pasokan konstan ion Ni²⁺ untuk sintesis dan aktivitas Ni²⁺ yang mengandung enzim. Seperti bakteri lainnya, H. pylori harus dapat menyerang keseimbangan antara impor ion Ni²⁺, efisien penyimpanan intraseluler dan distribusi untuk ion Ni²⁺ Tergantung metalloenzymes bila diperlukan.

 Enzim inhibisi diduga berperan dalam mekanisme aksi obat yang mengandung bismut. Aksi dari CBS dalam pengobatan gangguan gastroduodenal mungkin melibatkan pencegahan adhesi H. pylori ke epitel sel dan menghambat enzim yang disekresikan oleh H. pylori, seperti protease, lipase, glycosidases, dan fosfolipase. Hal Ini juga telah menemukan bahwa CBS bisa menginduksi penghambatan tergantung dosis fosfolipase A (PLA2) dan C di kedua H. pylori lisat dan filtrat, dan telah menyarankan bahwa bismut mengikat ke situs kalsium PLA2. Bismut Subcitrate menghambat F₁-ATPase, enzim yang terlibat dalam metabolisme energi bakteri. Penghambatan ini dapat dicegah dan dibalikkan oleh tiol glutation. Bi(III) juga dapat menghambat enzim pepsin pada pH 1,0-2,0.

Ketika mendiskusikan bismut H. pylori ini mengikat protein, perlu untuk kembali menyebutkan HPN, sebuah polipeptida Cys dan His yang bertanggung jawab untuk penyimpanan nikel dan detoksifikasi. Di sini menunjukkan bahwa residu sistein dan histidin dari protein adalah target utama untuk ion bismut dalam sel H. pylori.

Berbagai obat bismut dapat menghambat alkohol dehidrogenase (ADH) dari H. pylori dan akibatnya menekan asetaldehida (racun bagi sel-sel mukosa) produksi dari endogen atau eksogen etanol (Persamaan (1), di mana NAD⁺/NADH adalah koenzim dehydrogenase). ADH berisi dua Zn(II), yang menempati dua domain terpisah. Salah satunya berada dalam domain katalitik dan dikoordinasikan untuk dua kelompok Cys tiolat, nitrogen dari His imidazol dan satu molekul air. Zn(II)  lain (struktural) terikat untuk empat thiolates Cys residu. inhibisi mungkin terjadi karena perpindahan dari Zn(II) (struktural) oleh Bi (III), sejak Bi (III) memiliki afinitas yang lebih tinggi bagi kelompok tiolat dari Zn(II).

R-CH₂ -OH + NAD^{+      ADH}    R-CHO + NADH + H⁺    ...................................(1)